歐盟委員會基于歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）于7月25日發(fā)布的肯定意見做出該決定，并參考了II期PHAROS 試驗結(jié)果[ 1] -[ 3] 。在主要分析中（截止日期：2022年9月22日），試驗的主要終點【由獨立放射學(xué)審查（IRR）確定的客觀緩解率（ORR）】已達(dá)到要求。在未接受過治療的患者群體（59人）中，ORR為75%（95% CI：62，85），其中包括15%的完全緩解（CR）和59%的部分緩解（PR）[ 1] -[ 3] 。更新結(jié)果顯示，在額外10個月的隨訪后，64%的患者在至少12個月內(nèi)維持了緩解，持續(xù)時間中位數(shù)（mDOR）為40個月（95% CI：23.1，無法估計[NE]）[ 2] ,[ 3] *。

對于曾接受過先前治療的患者（39人），IRR確定的ORR為46%（95% CI：30 63），包括10%的CR和36%的PR[ 1] 。更新結(jié)果顯示，在額外10個月的隨訪后，44%的患者在至少12個月內(nèi)維持了緩解，mDOR為16.7個月（95% CI：7.4，NE）[ 2] ,[ 3] *。

在PHAROS試驗中觀察到最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE ≥20%）包括惡心（50%）、腹瀉（43%）、疲勞（32%）和嘔吐（29%）。有14%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（AE），最常見的是結(jié)腸炎（3%）。報告的一例5級治療相關(guān)不良事件（TRAE）為顱內(nèi)出血[ 1] 。

"歐洲委員會的批準(zhǔn)凸顯了我們在肺癌等未滿足需求疾病領(lǐng)域不斷致力于帶來實質(zhì)性變化的承諾"，皮爾法伯醫(yī)療、患者及消費者事務(wù)負(fù)責(zé)人Núria Perez-Cullell表示。"通過與輝瑞的長期合作伙伴關(guān)系，我們能夠利用自身的能力和經(jīng)驗，為BRAF^V600E 突變的晚期NSCLC患者提供這一創(chuàng)新的聯(lián)合療法。我們將繼續(xù)致力于發(fā)揮臨床開發(fā)項目的全部潛力，以便繼續(xù)向歐洲患者提供前景廣闊的靶向腫瘤藥物。"

2023年10月12日，皮爾法伯合作伙伴輝瑞公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)BRAFTOVI® + MEKTOVI®用于治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)檢測發(fā)現(xiàn)的BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（mNSCLC）成年患者。[ 4]  BRAFTOVI® + MEKTOVI®目前在歐洲及其他國家已獲批準(zhǔn)用于治療攜帶BRAFV600 突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成年患者。[ 5] ,[ 6]  此外，BRAFTOVI®與西妥昔單抗（cetuximab）聯(lián)合在歐洲及其他國家也獲批準(zhǔn)用于治療先前接受過系統(tǒng)治療的帶有BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）成年患者[ 5] 。

*在將新抗癌治療視為事件（與疾病進展和死亡一起）進行敏感性分析后，治療前未接受過治療的患者中，mDOR為23.1個月（14.8，NE），而先前接受過治療的患者中為12.0個月（6.3，NE）[ 2] 。

關(guān)于PHAROS

PHAROS（NCT03915951）是一項正在進行的開放標(biāo)簽、單臂、多中心、非隨機的II期臨床試驗，旨在確定BRAFTOVI®（恩考芬尼450mg QD）聯(lián)合MEKTOVI®（比美替尼45mg BID）在98名攜帶BRAFV600E突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的療效和安全性。這些患者包括從未接受過治療和接受過鉑類化療和/或抗PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者。突變通過患者當(dāng)?shù)貙嶒炇疫M行下一代測序或聚合酶鏈反應(yīng)檢測來確定。主要終點為根據(jù)RECIST v1.1通過獨立放射學(xué)審查（IRR）確認(rèn)的ORR；次要目標(biāo)包括緩解持續(xù)時間（DoR）、PFS和OS等其他療效終點以及安全性。該試驗在意大利、荷蘭、韓國、西班牙和美國的56個研究機構(gòu)進行。

PHAROS試驗由輝瑞公司贊助，并在皮爾法伯的支持下進行。

關(guān)于BRAF^V600E突變的晚期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)

肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，全球每年有超180萬人死于肺癌[ 7] 。在全球范圍內(nèi)，肺癌占所有癌癥的12.4%，每年新發(fā)病例超過240萬。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的80%[ 8] ,[ 9] 。

目前，估計多達(dá)69%的晚期NSCLC患者在多個基因中存在可靶向治療的突變[ 10] 。

大約1-2%的NSCLC病例存在BRAFV600E突變。[ 11] 它們通過改變MAP激酶（MAPK）信號通路，刺激腫瘤細(xì)胞生長和增殖。研究表明，與僅抑制BRAF相比，同時抑制BRAF和下游的絲裂原活化蛋白激酶（MEK）通路可以提高患者的緩解率。[ 1] ,[ 12]

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在攜帶基因變異的NSCLC患者的治療方面取得了巨大進展，例如通過生物標(biāo)志物檢測可發(fā)現(xiàn)的BRAFV600E 突變。[ 13] ,[ 14]  近年來，隨著靶向治療的進步和生物標(biāo)志物檢測的廣泛使用，NSCLC的死亡率已顯著降低。[ 15]

關(guān)于BRAFTOVI^®+MEKTOVI^®

BRAFTOVI®（恩考芬尼）是一種強效且具有高度選擇性的BRAF抑制劑，其藥理特征與其他BRAF抑制劑不同；MEKTOVI®（比美替尼）是一種強效且具有選擇性的MEK抑制劑。這兩種藥物通過抑制MAPK通路中的激酶來發(fā)揮作用，從而產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的抗腫瘤活性。MAPK通路在BRAFV600E突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中會被持續(xù)性地激活。已有研究證明，許多癌癥都出現(xiàn)了該通路激活不受控制的現(xiàn)象，包括黑色素瘤、結(jié)直腸癌（CRC）和NSCLC[ 1] ,[ 16] 。

2018年，歐盟委員會批準(zhǔn)BRAFTOVI®+MEKTOVI®用于治療具有BRAFV600突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成年患者。該批準(zhǔn)是基于隨機、主動對照、開放標(biāo)簽、多中心III期COLUMBUS試驗的結(jié)果。

2020年，BRAFTOVI®獲得歐盟批準(zhǔn)，與西妥昔單抗聯(lián)合用于接受過系統(tǒng)治療、攜帶BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成年患者。該批準(zhǔn)是基于隨機、主動對照、開放標(biāo)簽、多中心III期BEACON CRC試驗的結(jié)果。

輝瑞擁有BRAFTOVI®和MEKTOVI®在美國、加拿大以及拉丁美洲、非洲和中東地區(qū)所有國家的獨家商業(yè)權(quán)利。小野制藥有限公司擁有這兩種產(chǎn)品在日本和韓國的獨家商業(yè)權(quán)，Medison擁有以色列的獨家商業(yè)權(quán)，皮爾法伯擁有這兩種產(chǎn)品在所有其他國家（包括歐洲和亞太地區(qū)）的獨家商業(yè)權(quán)。

與BRAFTOVI®和MEKTOVI®使用有關(guān)的完整產(chǎn)品信息和安全信息均載于《產(chǎn)品特性摘要（SmPC）》中。該概要已在歐洲公共評估報告（EPAR）中發(fā)布，并有所有歐盟官方語言的版本可供閱覽。f

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