遼寧省藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則

第一章 總則

第一條  為規(guī)范我省藥品上市后變更管理，強(qiáng)化藥品上市許可持有人（含原料藥登記人，以下簡稱持有人）藥品上市后變更管理主體責(zé)任，加強(qiáng)藥品注冊和生產(chǎn)監(jiān)管的工作銜接，根據(jù)《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，制定本實(shí)施細(xì)則。

第二條 本實(shí)施細(xì)則適用于法律法規(guī)及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則明確的，由省級藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)實(shí)施的藥品上市后備案類變更及藥品生產(chǎn)場地變更，以及經(jīng)持有人與遼寧省藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省局）溝通交流，確認(rèn)屬于省局負(fù)責(zé)實(shí)施的藥品上市后備案類變更。

第三條  藥品上市后變更不得對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)建立藥品上市后變更控制體系，根據(jù)有關(guān)技術(shù)要求，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，經(jīng)充分研究、評估和必要的驗(yàn)證后確定變更管理類別，對于備案類變更，按照本實(shí)施細(xì)則要求備案后實(shí)施。

第二章 注冊管理事項(xiàng)變更備案程序

第四條  持有人按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則確定的變更事項(xiàng)分類提交申報(bào)資料。

第五條  持有人按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于藥品注冊網(wǎng)上申報(bào)的公告》（2020年第145號）的有關(guān)要求，通過國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)上辦事大廳（以下簡稱網(wǎng)辦系統(tǒng)）進(jìn)行“省級藥品監(jiān)督管理部門備案類變更”備案申報(bào)，網(wǎng)上提交備案資料。

第六條  省局通過網(wǎng)辦系統(tǒng)接收持有人備案資料。

第七條  省局在備案完成之日起 5日內(nèi) 公示相關(guān)信息。持有人可在國家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站查詢相關(guān)備案信息的公示內(nèi)容。

第八條  省藥品審評查驗(yàn)中心應(yīng)當(dāng)自備案完成之日起 25日內(nèi) 完成對備案資料的審核，必要時(shí)根據(jù)審核及風(fēng)險(xiǎn)情況進(jìn)行檢查與檢驗(yàn)（現(xiàn)場檢查、抽樣檢驗(yàn)的時(shí)間不計(jì)入審核時(shí)限），并將審核意見報(bào)省局。省局自收到省藥品審評查驗(yàn)中心審核意見之日起5日內(nèi)完成審查。

第三章 溝通交流程序

第九條  省內(nèi)持有人啟動變更，在充分研究、評估和必要的驗(yàn)證后，有以下情形的可申請溝通交流：

（一）變更情形在法律、法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中未明確變更管理類別的，在充分研究、評估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上仍無法確定變更類別的；

（二）持有人降低技術(shù)指導(dǎo)原則中已明確變更管理類別的；

（三）降低持有人變更清單中變更管理類別的。

第十條  持有人應(yīng)確定專人負(fù)責(zé)，通過書面（紙質(zhì)或電子）向省局提交《溝通交流申請表》（附件1） 及溝通交流資料（附件2），至少應(yīng)包括溝通交流申請、相關(guān)研究資料及持有人對相關(guān)變更類別的自評估意見。省局收到以上資料后，與持有人根據(jù)變更事項(xiàng)研究資料的復(fù)雜程度，共同商定溝通交流形式，溝通交流可采用電話、書面、網(wǎng)絡(luò)或會議（視頻會議或現(xiàn)場會議）等溝通方式進(jìn)行，需要召開溝通交流會議的，與持有人共同商定會議相關(guān)事項(xiàng)。必要時(shí)邀請相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覅⒓訙贤?，專家意見作為溝通交流意見的重要支撐和參考。省局自收到溝通交流申?0日內(nèi)將溝通交流意見（附件3）反饋持有人。

第十一條  溝通交流依照確定的形式和議程進(jìn)行。按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等有關(guān)規(guī)定，持有人與省局經(jīng)溝通交流后，意見一致的，按照變更程序提出補(bǔ)充申請、備案或者報(bào)告。對是否屬于審批類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照審批類變更，向國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家局）藥審中心提出補(bǔ)充申請；法律、法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則明確為微小變更的，原則上不接受將其調(diào)整為備案事項(xiàng)。基于風(fēng)險(xiǎn)管理要求，原則上不接受生物制品、特殊注射劑（如多組分生化注射劑、中藥注射劑、脂質(zhì)體注射劑等）和收載入《中國上市藥品目錄集》的品種調(diào)整已有技術(shù)指導(dǎo)原則明確規(guī)定的變更等級，持有人自行將備案或年度報(bào)告調(diào)整為補(bǔ)充申請進(jìn)行申報(bào)的除外。

省局交流意見以現(xiàn)行的法律法規(guī)和國家局發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則為依據(jù)，如果法律法規(guī)和國家局發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則有修訂，從其規(guī)定。

第四章 藥品生產(chǎn)場地變更程序

第十二條  藥品生產(chǎn)場地包括持有人內(nèi)部生產(chǎn)場地和其委托生產(chǎn)企業(yè)相應(yīng)的生產(chǎn)場地。持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下情形屬于藥品生產(chǎn)場地變更：

（一）持有人內(nèi)部藥品生產(chǎn)場地變更，包括變更或新增生產(chǎn)地址；同一生產(chǎn)地址內(nèi)，變更或新增生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線；

（二）持有人變更藥品生產(chǎn)企業(yè)，包括變更受托生產(chǎn)企業(yè)、增加受托生產(chǎn)企業(yè)、持有人自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn), 含受托生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)場地;委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)。

第十三條 持有人藥品生產(chǎn)場地變更，應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究、評估和必要的驗(yàn)證。原則上藥品生產(chǎn)場地變更時(shí)，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致，如藥品生產(chǎn)場地變更時(shí)，藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等注冊管理事項(xiàng)同時(shí)發(fā)生變更的，持有人需按照指導(dǎo)原則要求進(jìn)行關(guān)聯(lián)變更研究，確定變更等級，中等變更同步報(bào)省局備案。

第十四條 持有人內(nèi)部藥品生產(chǎn)場地變更時(shí)，藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等注冊管理事項(xiàng)未發(fā)生變更或發(fā)生中等及以下變更的，持有人通過遼寧政務(wù)服務(wù)網(wǎng)向省局提出“已上市藥品生產(chǎn)場地變更”申請，省局組織開展藥品生產(chǎn)場地變更技術(shù)審評、現(xiàn)場檢查，涉及藥品GMP符合性檢查的，可合并實(shí)施現(xiàn)場檢查。  

第十五條  持有人內(nèi)部藥品生產(chǎn)場地變更時(shí),藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等注冊管理事項(xiàng)發(fā)生重大變更，且涉及《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更的，持有人先通過遼寧政務(wù)服務(wù)網(wǎng)向省局提出“《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更（不含已上市藥品生產(chǎn)場地變更）”申請,《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更獲得批準(zhǔn)后，持有人向國家藥品監(jiān)督管理局藥審中心提出補(bǔ)充申請；對于不涉及《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更的，持有人直接向國家藥品監(jiān)督管理局藥審中心提出補(bǔ)充申請。

補(bǔ)充申請獲得批準(zhǔn)后，持有人及時(shí)報(bào)告省局并通過遼寧政務(wù)服務(wù)網(wǎng)向省局提出“已上市藥品生產(chǎn)場地變更”申請（如重大變更與藥品生產(chǎn)場地變更合并向國家藥品監(jiān)督管理局藥審中心申請的，補(bǔ)充申請獲得批準(zhǔn)后，及時(shí)報(bào)告省局,無需向省局提出“已上市藥品生產(chǎn)場地變更”申請），涉及藥品GMP符合性檢查的，可合并實(shí)施現(xiàn)場檢查。

第十六條  持有人變更藥品生產(chǎn)企業(yè)，受托方為省內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的，委托雙方應(yīng)同時(shí)通過遼寧政務(wù)服務(wù)網(wǎng)提出申請，其中持有人提出“已上市藥品生產(chǎn)場地變更”申請，受托方提出“《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更（不含已上市藥品生產(chǎn)場地變更）”申請，省局組織技術(shù)審評、現(xiàn)場檢查，涉及藥品GMP符合性檢查的，可合并實(shí)施現(xiàn)場檢查。

第十七條 持有人變更藥品生產(chǎn)企業(yè)，受托方為省外藥品生產(chǎn)企業(yè)的，持有人通過遼寧政務(wù)服務(wù)網(wǎng)提出“已上市藥品生產(chǎn)場地變更”申請，省局組織技術(shù)審評、現(xiàn)場檢查。

第十八條  持有人由委托生產(chǎn)變更或新增自行生產(chǎn)的，持有人通過遼寧政務(wù)服務(wù)網(wǎng)提出“已上市藥品生產(chǎn)場地變更”申請，省局組織技術(shù)審評、現(xiàn)場檢查，涉及藥品GMP符合性檢查的，可合并實(shí)施現(xiàn)場檢查。

第十九條  生物制品生產(chǎn)場地變更，依據(jù)已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則，屬于微小變更的，持有人在藥品年度報(bào)告中報(bào)告；屬于中等變更的，持有人按照已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究和必要的驗(yàn)證，并通過遼寧政務(wù)服務(wù)網(wǎng)向省局提出“已上市藥品生產(chǎn)場地變更”申請，省局組織開展藥品生產(chǎn)場地變更技術(shù)審評、現(xiàn)場檢查，涉及藥品GMP符合性檢查的，可合并實(shí)施現(xiàn)場檢查；屬于重大變更的，持有人先通過遼寧政務(wù)服務(wù)網(wǎng)向省局提出“《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更（不含已上市藥品生產(chǎn)場地變更）”申請，《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更獲得批準(zhǔn)后，持有人按照相關(guān)變更指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究驗(yàn)證，并向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提出藥品生產(chǎn)場地變更的補(bǔ)充申請。涉及藥品GMP符合性檢查的，可與重大變更的注冊核查合并實(shí)施現(xiàn)場檢查。

第二十條 持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線改建的，必要時(shí)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第十六條規(guī)定報(bào)省局進(jìn)行藥品GMP符合性檢查。涉及注冊管理事項(xiàng)變更的，持有人按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，按規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。

第二十一條 因藥品上市許可持有人變更，需辦理《藥品生產(chǎn)許可證》（B.委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人）的，按以下程序辦理。

持有《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)申請辦理《藥品生產(chǎn)許可證》(B.委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人)，用于受讓其他持有人藥品的，受讓方、省內(nèi)轉(zhuǎn)讓方通過遼寧政務(wù)服務(wù)網(wǎng)分別向省局提出“《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更（不含已上市藥品生產(chǎn)場地變更）”申請，省局對申請進(jìn)行審核，符合要求的，批準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)許可證》變更。

申請核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》（B.委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人），用于受讓其他持有人藥品的，受讓方通過遼寧政務(wù)服務(wù)網(wǎng)向省局提出“《藥品生產(chǎn)許可證》核發(fā)”申請，省內(nèi)轉(zhuǎn)讓方通過遼寧政務(wù)服務(wù)網(wǎng)向省局提出“《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更（不含已上市藥品生產(chǎn)場地變更）”申請，省局按照《藥品生產(chǎn)許可》核發(fā)程序辦理，符合要求的，批準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)許可證》。

藥品上市許可持有人變更申請獲得批準(zhǔn)后，持有人未接受過藥品GMP符合性檢查的，應(yīng)向省局提出藥品GMP符合性檢查申請，省局對持有人開展GMP符合性檢查，必要時(shí)對受托生產(chǎn)企業(yè)開展延伸檢查。涉及藥品生產(chǎn)場地變更的，持有人同時(shí)提出“已上市藥品生產(chǎn)場地變更”申請，省局組織技術(shù)審評，合并實(shí)施現(xiàn)場檢查。

第二十二條 持有人《藥品生產(chǎn)許可證》相關(guān)生產(chǎn)場地信息變更后，省局在備案系統(tǒng)“生產(chǎn)企業(yè)及場地變更”備案模塊更新藥品注冊有關(guān)信息。

已通過藥品生產(chǎn)場地變更的原料藥，原料藥登記人應(yīng)當(dāng)及時(shí)在登記平臺更新變更信息。

第二十三條 醫(yī)療用毒性藥品、麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品等變更管理有專門規(guī)定的，從其規(guī)定。

第二十四條 制定藥品生產(chǎn)場地變更現(xiàn)場檢查方案及實(shí)施現(xiàn)場檢查時(shí)限為30日，收到現(xiàn)場檢查報(bào)告后20日內(nèi)完成綜合評定，藥品生產(chǎn)場地變更的技術(shù)審評與現(xiàn)場檢查并行實(shí)施。持有人補(bǔ)充資料時(shí)間不計(jì)入工作時(shí)限。 

第五章 變更的監(jiān)督管理

第二十五條 持有人應(yīng)當(dāng)對實(shí)施變更及提交資料的科學(xué)、合理、風(fēng)險(xiǎn)可控負(fù)責(zé)，對注冊管理事項(xiàng)備案信息已公示、尚處于備案資料審查階段的變更進(jìn)行評估，承擔(dān)因變更管理不當(dāng)引起的相關(guān)法律責(zé)任。對于已實(shí)施但因未通過審查取消的備案，持有人應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，省局將對有關(guān)問題進(jìn)行研判，并視情形依法依規(guī)予以處理。

第二十六條 持有人應(yīng)當(dāng)在藥品年度報(bào)告中對藥品上市后變更研究情況進(jìn)行匯總分析。對未按照規(guī)定進(jìn)行審批、備案或報(bào)告的，按照《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定依法處理。

第二十七條 省局將持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品上市后變更執(zhí)行情況納入監(jiān)督檢查重點(diǎn)內(nèi)容，監(jiān)督持有人履行主體責(zé)任，強(qiáng)化對藥品全生命周期管理。必要時(shí)可開展延伸檢查。

依據(jù)企業(yè)及產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，對發(fā)生注冊管理事項(xiàng)及藥品生產(chǎn)場地變更的高風(fēng)險(xiǎn)企業(yè)、高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品及時(shí)開展現(xiàn)場檢查和監(jiān)督抽檢。存在違法違規(guī)問題的，依法嚴(yán)厲查處。

第六章 附則

第二十八條  本實(shí)施細(xì)則中原料藥登記人是指已經(jīng)通過審評審批的原料藥的登記人。

第二十九條  本實(shí)施細(xì)則規(guī)定的日以工作日計(jì)算。

第三十條  本實(shí)施細(xì)則自發(fā)布之日起施行，后續(xù)國家局發(fā)布實(shí)施新的政策文件，從其規(guī)定。

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