盡管目前多數(shù)已上市的ADC仍采用非定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，但隨著技術(shù)進(jìn)步，定點(diǎn)偶聯(lián)ADC在研發(fā)管線中的占比正快速增長(zhǎng)。該技術(shù)正逐步成為ADC創(chuàng)新的核心驅(qū)動(dòng)力，并發(fā)展為ADC藥物開發(fā)的首選策略。根據(jù)最新管線數(shù)據(jù)，我們觀察到以下關(guān)鍵趨勢(shì)：

定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)加速滲透ADC臨床管線

本次統(tǒng)計(jì)涵蓋1,846款A(yù)DC藥物，包含傳統(tǒng)ADC、抗體片段偶聯(lián)物、抗體寡核苷酸偶聯(lián)物、雙抗ADC、降解劑偶聯(lián)物及雙載荷ADC。盡管多數(shù)ADC未公開具體偶聯(lián)方式，但在已披露的576款A(yù)DC中，定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)呈現(xiàn)顯著崛起態(tài)勢(shì)。

定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)已進(jìn)入應(yīng)用階段：

截至2024年，全球已有3款定點(diǎn)偶聯(lián)ADC獲批上市，標(biāo)志著該技術(shù)已通過監(jiān)管認(rèn)證并進(jìn)入應(yīng)用階段。

定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)已成為主流趨勢(shì)：在已披露偶聯(lián)方式的ADC中，定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)以445款（77%）占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，非定點(diǎn)偶聯(lián)僅131款（23%）。（見圖1）

圖1 定點(diǎn)偶聯(lián)ADC概覽

臨床活躍度對(duì)比：定點(diǎn)偶聯(lián)ADC管線中61%處于活躍開發(fā)狀態(tài)，而非定點(diǎn)管線僅32%保持活躍。（見圖1）

定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)在ADC臨床管線持續(xù)擴(kuò)張：自2010年首款定點(diǎn)偶聯(lián)ADC入組臨床，該技術(shù)臨床開發(fā)占比穩(wěn)步提升，到2024年已達(dá)28款。（見圖2）

圖2 2014-2024年進(jìn)入臨床階段的ADC藥物

偶聯(lián)技術(shù)拐點(diǎn)顯現(xiàn)：2024年成為首個(gè)無新非定點(diǎn)偶聯(lián)ADC入組臨床的年份，這一趨勢(shì)預(yù)示未來ADC研發(fā)與審批可能將更加傾向定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，標(biāo)志著偶聯(lián)技術(shù)進(jìn)入新紀(jì)元。

定點(diǎn)偶聯(lián)ADC中有效載荷和連接子的應(yīng)用趨勢(shì)

1

定點(diǎn)偶聯(lián)ADC

在公開管線中，我們觀察到在研的定點(diǎn)偶聯(lián)ADC中最常用的有效載荷是MMAE。目前，共有16款MMAE定點(diǎn)偶聯(lián)ADC處于臨床試驗(yàn)階段，12款處于臨床前研究階段。（圖3）

圖3 定點(diǎn)偶聯(lián)ADC中使用的有效載荷與連接子

從連接子方面來看，與非定點(diǎn)偶聯(lián)ADC類似，纈氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）連接子也是定點(diǎn)偶聯(lián)ADC中最主流的選擇，共有23款藥物采用。此外，β-葡萄糖苷酸（β-Glucuronide）和纈氨酸-丙氨酸（Val-Ala）連接子也在定點(diǎn)偶聯(lián)ADC的開發(fā)中廣泛應(yīng)用。（見圖3）

2

雙特異性定點(diǎn)偶聯(lián)ADC

這一趨勢(shì)在雙特異性ADC領(lǐng)域同樣明顯，MMAE和Exatecan是當(dāng)前最受歡迎的主流有效載荷。其中，5款雙抗ADC采用MMAE，2款采用Exatecan。（見圖4）

盡管目前多數(shù)雙抗ADC尚未披露具體的連接子信息，但在已披露的6款藥物中，采用GGFG和纈氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）連接子的雙抗ADC已成功進(jìn)入臨床階段，進(jìn)一步驗(yàn)證了這些連接子在雙抗ADC開發(fā)中的可行性。（見圖4）

圖4 定點(diǎn)偶聯(lián)雙抗ADC中使用的有效載荷與連接子

定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)，專有平臺(tái)的創(chuàng)新與行業(yè)整合

隨著定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的快速發(fā)展，越來越多的企業(yè)搭建了專有技術(shù)平臺(tái)，進(jìn)一步推動(dòng)了ADC藥物的迭代升級(jí)（見圖5）。

其中，LigaChem Biosciences的ConjuAll?技術(shù)平臺(tái)在多個(gè)項(xiàng)目中獲得廣泛應(yīng)用，已賦能43款藥物研發(fā)，該技術(shù)通過工程化抗體與酶催化修飾結(jié)合，采用 β-Glucuronide（β-葡萄糖苷酸）連接子實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)偶聯(lián)。據(jù)LigaChem 2025 Q1公司報(bào)告披露，該公司正在優(yōu)化下一代β-葡萄糖苷酸連接子，以適應(yīng)更高的藥物抗體比（DAR）和更廣泛的載荷選項(xiàng)，包括降解劑與小分子藥物。此外，GlycoConnect?也是目前應(yīng)用廣泛的定點(diǎn)偶聯(lián)平臺(tái)之一，該技術(shù)利用酶促重塑和無金屬點(diǎn)擊化學(xué)，將糖苷結(jié)構(gòu)替換為細(xì)胞毒性載荷，為ADC偶聯(lián)提供高效精準(zhǔn)的解決方案。

圖5 十大定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)

在行業(yè)整合方面，許多藥企不僅自建定點(diǎn)偶聯(lián)的技術(shù)平臺(tái)而且對(duì)外授權(quán)，例如，Heidelberg Pharma推出了THIOMAB?平臺(tái)，GeneQuantum Healthcare則開發(fā)了iLDC?和iGDC?。與此同時(shí)，跨國制藥巨頭也在加速布局，通過并購整合來強(qiáng)化其ADC領(lǐng)域的技術(shù)儲(chǔ)備：

2020年，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）收購了NBE-Therapeutics，獲得了SMAC-Technology?平臺(tái)，拓展了ADC產(chǎn)品管線。

2023年，龍沙（Lonza）收購Synaffix，并將其GlycoConnect?偶聯(lián)平臺(tái)整合到了ADC服務(wù)體系，進(jìn)一步加強(qiáng)了在該領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)力。

整體來看，定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)正在推動(dòng)ADC藥物的創(chuàng)新突破，企業(yè)間的競(jìng)爭(zhēng)已從單一產(chǎn)品開發(fā)升級(jí)至平臺(tái)化技術(shù)的競(jìng)爭(zhēng)，并通過技術(shù)授權(quán)與收購整合，加速行業(yè)創(chuàng)新和商業(yè)化進(jìn)程。隨著ADC向更廣泛的偶聯(lián)藥物類型拓展，定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)正加速推動(dòng)藥物開發(fā)邁向更加精準(zhǔn)、多元的創(chuàng)新階段，該領(lǐng)域正迎來新的發(fā)展機(jī)遇。

皓元醫(yī)藥已構(gòu)建商業(yè)化的ADC抗體-偶聯(lián)-灌裝一體化平臺(tái)，為全球生物制藥企業(yè)及新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)提供涵蓋抗體、連接子與有效載荷，生物偶聯(lián)，以及制劑灌裝在內(nèi)的全流程一站式CDMO服務(wù)。我們的偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)涵蓋非定點(diǎn)偶聯(lián)、定點(diǎn)偶聯(lián)、糖基化偶聯(lián)、轉(zhuǎn)肽酶偶聯(lián)等多種技術(shù)方案。

*以上數(shù)據(jù)引用自Beacon數(shù)據(jù)庫

ADC偶聯(lián)技術(shù)創(chuàng)新正加速演進(jìn)，請(qǐng)聯(lián)系我們，共同探討定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)如何賦能您的藥物開發(fā)！

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