抗生素與多重耐藥性：我們需要新的抗生素嗎？

作者：Marc Maury，UNITHER制藥公司科學總監(jiān)，翻譯自《PHARMAnetwork》雜志第64期

近年來，新聞報道多次強調了多重耐藥細菌對公共衛(wèi)生的巨大威脅，這些文章或會議論文均指出新型抗生素的發(fā)現(xiàn)速度緩慢，并通過兩條曲線來展示新發(fā)現(xiàn)的抗生素數(shù)量與出現(xiàn)超級耐藥細菌病例之間的尖銳對比。這兩條曲線的交叉預示著嚴重的公共衛(wèi)生問題，但這種令人擔憂的情況需要放在更全面的背景下來分析，因為舊的抗生素仍然存在，并且抗生素的數(shù)量并沒有減少。更科學的比較曲線應該使用所有可用的抗生素，而不僅僅是新的抗生素。盡管如此，我們?nèi)耘f有必要對這一主題進行盤點，從而評估抗生素耐藥性對公共衛(wèi)生的影響以及如何加以解決。要做到這一點，就必須了解這些多重耐藥病原體出現(xiàn)的機制。

可用性問題

在實際生活中，如果仔細觀察藥房貨架上可用的抗生素數(shù)量，就必須承認盡管偶爾有新的活性成分加入（但這種情況越來越少），抗生素的種類每年都在減少。實際上，許多抗生素的停用并非因為毒性問題或缺乏療效，而是由于常見的盈利性問題。隨著標準的變化，以及抗生素相較于慢性病藥物價格低廉且銷量有限，繼續(xù)將其保留在市場上已不具備經(jīng)濟可行性。例如，硫氨芐青霉素（thioamphenicol）雖仍具臨床治療價值，但法國已停止供應；氯法齊明（clofazimine）原用于麻風病治療，盡管其針對結核病可能具有顯著療效（因兩種病原體存在高度相似性），但該藥物同樣在法國退市。

多重耐藥細菌的起源

當多重耐藥細菌出現(xiàn)時，人們會進行仔細調查、確定其來源并防止其擴散。細菌基因組分析方法的進步，以及諸如基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜（MALDI-TOF）、聚合酶鏈式反應（PCR）和其他高通量測序技術的普及，使得研究深度和廣度得以實現(xiàn)。

古微生物學是理解抗生素耐藥性的關鍵

隨著生物信息學的進步，研究古代沉積物或化石中許多細菌的基因組成為可能，這些技術甚至促成了微生物學研究新分支的誕生。古微生物學的一個重大發(fā)現(xiàn)是，在數(shù)千年歷史的化石生物中找到了對現(xiàn)代抗生素具有耐藥性的病原體，換言之，在人類使用抗生素之前，耐藥基因就已經(jīng)存在了。耐藥性在抗生素的醫(yī)學使用之前就已經(jīng)存在。事實上，大多數(shù)人已經(jīng)忘記了抗生素的真正起源及其作用。自地球上生命誕生以來，生物之間就一直在進行著生存競爭。在地質時間尺度上，真菌/酵母菌和細菌之間逐漸建立起了豐富的防御/攻擊機制。實際上，目前使用的許多抗生素是從酵母或各種青霉菌中提取而來。通常，產(chǎn)生這些有毒成分的生物體必須有自己的防御系統(tǒng)，以避免自我殺傷。最著名的例子當屬亞胺培南，它是一種由細菌產(chǎn)生的抗生素，具有高度活性，可以殺死宿主。這樣一來，宿主菌存在并產(chǎn)生一種解毒劑以避免死亡。這種毒素-抗毒素系統(tǒng)在微生物群落中相當普遍。多重耐藥細菌出現(xiàn)的主要原因是抗生素的醫(yī)學使用導致了這些耐藥能力的出現(xiàn)，并且大多數(shù)抗生素耐藥基因在抗生素被分離之前就已經(jīng)存在于自然界中?？股厥┘拥倪x擇壓力使得耐藥菌株通過消滅非耐藥細菌而出現(xiàn)，亦即：通過基因轉移機制，當一個耐藥基因被選擇時，它可以以一種不受控制的方式傳播。

埃博拉病毒的再次出現(xiàn)

這個話題并不直接涉及多重耐藥細菌的問題，但埃博拉病毒在非洲的周期性肆虐引發(fā)了諸多流行病學問題。人們做了大量工作來研究這種病毒的流行再次出現(xiàn)的原因，并且這些研究結果適用于解釋多重耐藥細菌的案例。病毒的宿主早就被確定為樹棲蝙蝠，研究人員注意到流行病爆發(fā)系統(tǒng)地出現(xiàn)在森林砍伐行動后的兩年。事實上，非洲的流行病學已經(jīng)明白，森林砍伐后生態(tài)系統(tǒng)受到嚴重的破壞，蝙蝠在當?shù)卣也坏绞澄?，導致蝙蝠群落的四處傳播，從而增加了蝙蝠與人類的接觸，成為了新的污染源。

大猩猩和白蟻

盡管從未接受過抗生素治療，大猩猩常攜帶多重耐藥的肺炎克雷伯菌，經(jīng)過調查發(fā)現(xiàn)這種耐藥性來自它們食用的白蟻。白蟻在蟻丘中培養(yǎng)分解纖維素的真菌，這種行為持續(xù)了數(shù)百萬年。在蟻丘中，數(shù)百萬只跳蟲 ”自然地” 分泌多種抗生素，包括青霉素和頭孢菌素。在此情形下，蟻丘實際上對肺炎克雷伯菌施加了選擇壓力，篩選出了多重耐藥細菌，而這些細菌隨后被白蟻和大猩猩食用，有時也被人類食用。在非洲的一些村莊，“白蟻丘湯”是一種治療扁桃體炎的傳統(tǒng)偏方，因為白蟻丘提取物具有類似抗生素的功效。這些例子表明，生態(tài)系統(tǒng)的破壞是新發(fā)多重耐藥菌株傳播的關鍵因素，即通過直接感染或預先存在的抗性基因對公共衛(wèi)生造成威脅。

集約化農(nóng)業(yè)

集約化農(nóng)業(yè)實踐中使用大量抗生素來避免病原菌感染，這也是多重耐藥性問題的一個驅動因素。在許多國家，抗生素還被用作生長促進劑。萬古霉素是治療耐藥感染的首選抗生素之一，但在人群中很快出現(xiàn)廣泛的耐藥性。事實上，一些耐藥菌株是在使用阿伏霉素的火雞養(yǎng)殖場中被分離出來的，而使用的原因是阿伏霉素可以使得火雞體重增加30%。諸如此類的抗生素濫用間接導致了許多人類泌尿道感染的腸球菌耐藥性問題，這些菌株對萬古霉素均具有耐藥性。

多重耐藥細菌在遇到 “可征服的” 環(huán)境時就會發(fā)展、壯大，停止使用阿伏霉素有助于減少對萬古霉素的耐藥性。實際上，兩種抗生素在集約化農(nóng)業(yè)中的使用量比在人類醫(yī)療中的用量高出好幾個數(shù)量級。

農(nóng)藥問題

許多農(nóng)藥和除草劑具備抗生素特性，備受爭議的草甘膦就是一個典型的例子。在其開發(fā)過程中，孟山都公司將草甘膦作為抗生素用途申請了專利。全球范圍內(nèi)使用千噸級草甘膦會摧毀農(nóng)業(yè)用地的微小動物群落，并在土壤中施加巨大的選擇壓力，這將導致耐藥菌株的出現(xiàn)。

如何應對

通過更好地理解多重耐藥細菌的起源和動態(tài)，從而制定降低其出現(xiàn)風險的策略。我們需要認識到，耐藥性基因并非由抗生素“產(chǎn)生”，而是被抗生素 “選擇” 出來的。

減輕選擇壓力

為了避免多重耐藥細菌的出現(xiàn)，必須對最重要的源頭采取行動。在現(xiàn)代農(nóng)業(yè)方面，我們必須重新思考其流程，大幅減少抗生素及具有抗生素特性的除草劑和農(nóng)藥的使用。

了解耐藥基因的動態(tài)

多重耐藥細菌在遇到 “生態(tài)真空” 時就會發(fā)展、壯大。譬如，當患者使用不合適、無獲益的抗生素時，會破壞患者大部分的微生物群落，從而為耐藥細菌留下發(fā)展空間，使其能夠增加繁殖和致病的能力。在低收入國家，無癥狀患者的糞便中發(fā)現(xiàn)難纏的艱難梭菌并不少見；而在西方國家，該病原菌感染患者有相當高的死亡率。在眾多細菌競爭的環(huán)境中，多重耐藥病原體無法自由發(fā)展，數(shù)量保持在較低水平。

多重耐藥基因的生命周期

當細菌的耐藥性基因不再具有生存競爭優(yōu)勢時，它們可能會在連續(xù)的世代和突變中失去這個基因。因此，業(yè)已成為多重耐藥菌可能會再次對某些抗生素敏感，這個 “參數(shù)" 很可能是調節(jié)流行病周期性的一個機制。

優(yōu)化劑量

如何更有效地使用現(xiàn)有抗生素也是一個重要的研究領域。為了匹配最佳抗生素，對患者進行標準化抗菌譜檢測是診療的一個標準。事實上，我們離個性化醫(yī)療還很遠，大多數(shù)抗生素都是通過最小有效劑量來定義的，但對于特定抗生素則很少有針對特定患者感染的特定菌株的有效使用劑量數(shù)據(jù)。有時候改變劑量或治療方案可以讓病原菌的耐藥性消失，意味著快捷的微生物學技術有助于我們在未來實施個性化治療。

總結

超級耐藥細菌對全球公共衛(wèi)生構成重大風險，僅依靠研發(fā)新抗生素來制定反制策略同時也是不可接受的風險。我們應該嘗試具有科學意義的、有效的措施，首先即要確定超級耐藥細菌出現(xiàn)的根源。本文引用的所有例子都表明，研發(fā)新型抗生素并不是避免某些多重耐藥細菌出現(xiàn)和引發(fā)流行病災難的唯一解決方案。

首先，也是緊急的措施，即大幅減少抗生素在畜牧業(yè)中用于生長因子或預防感染的慣例。巨量使用的抗生素不可避免地導致新的多重耐藥菌株出現(xiàn)。另外，還有必要大幅減少具有抗生素活性的植物保護產(chǎn)品。事實上，這些產(chǎn)品中有很大一部分確實具有抗生素活性。這樣做可以有兩個直接的收益：

●降低在畜牧場出現(xiàn)超級耐藥細菌的風險；

●由減產(chǎn)帶來的抗生素生產(chǎn)廠的污染。由于這些抗生素工廠的反污染標準充其量是 “隨機的”，意味著因大量排放廢物從而引發(fā)超級耐藥細菌風險較高；

顯然，實施這兩個策略需要徹底審查許多國家的農(nóng)業(yè)模式，否則這些國家遲早會面臨不易控制的流行性疾病爆發(fā)。我們必須控制這些超級細菌的出現(xiàn)，避免任何大規(guī)模的疫病流行，世界上大多數(shù)衛(wèi)生系統(tǒng)已經(jīng)采用了值得絕對長久保留和優(yōu)化的良好實踐。

另一個顯而易見的步驟，乃是重新學習如何通過優(yōu)化抗生素劑量和實施有臨床獲益的治療方案。我們需要充分利用這些在過去提供了巨大價值的“老的”化合物分子，優(yōu)化其藥代動力學和藥效學特性。

重新審視 “老” 的抗生素和曾經(jīng)使用過的化合物（有色的衍生物），通過研究合理劑量、優(yōu)化藥代動力學以及不同抗生素聯(lián)用或與相關耐藥性酶的抑制劑進行組合來制定有效措施，這是至關重要的一環(huán)。近年來生物學基礎研究的飛速發(fā)展，我們期待其開辟廣闊的研究領域和提供新型解決方案。

微生物多樣性對人類有益的研究已經(jīng)廣為人知，我們必須認真考慮從“好細菌”那里獲得幫助的可能性。這可能看起來違反公眾的直覺，但在受到病原菌感染的情況下，人們完全可以考慮用活細菌 “雞尾酒” 來對抗耐藥細菌。這些 “雞尾酒” 的成員在人體微生物群落中處于共生關系，如此可以避免讓致病性細菌占據(jù)上風。同樣，重新定義噬菌體是一個很有趣、前沿的治療思路，它們在某些情況下對特定病原體十分有效?；蚪M分析的發(fā)展使得定義噬菌體 “雞尾酒” 成為可能，在未來我們完全可以考慮發(fā)展相應的個性化醫(yī)療。

最后，當然，我們必須繼續(xù)努力尋找和研發(fā)新型抗生素。生物之間的斗爭廣泛存在于整個生命世界，它產(chǎn)生了豐富多樣的劍和盾來保衛(wèi)我們。通過廣泛的尋覓，我們終會找到新的物質來增加抵抗病原菌的治療武器庫，而真正重要的是，我們需要在這些劍盾的普遍化并導致流行病之前找到正確的那一個，這是未來若干年的巨大挑戰(zhàn)。

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