英雄所見(jiàn)略同！皓元醫(yī)藥與百時(shí)美施貴寶 (BMS)?分別都在蝴蝶醇及其衍生物合成領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了突破，攻克了該手性雙環(huán)骨架合成的難題。這些研究成果有望為KRAS抑制劑的迭代開(kāi)發(fā)注入強(qiáng)勁動(dòng)能，有力推動(dòng)了KRAS難成藥靶點(diǎn)治療邁入全新時(shí)代。

圖1 研發(fā)背景與突破進(jìn)展

KRAS基因突變是人類癌癥中最常見(jiàn)的致活突變之一，其長(zhǎng)期以來(lái)一直被視為是難成藥的靶點(diǎn)。其中，G12D突變是由于原先處于第12位密碼子的甘氨酸（G）被天冬氨酸（D）取代了，從而引入了一個(gè)末端羧酸基團(tuán)。目前已公開(kāi)的針對(duì)該突變位點(diǎn)的小分子藥物中，普遍存在一個(gè)共同的核心結(jié)構(gòu)骨架：((2R,7aS)-2-Fluorotetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol（圖1A，CAS號(hào)：2097518-76-6）。然而，現(xiàn)有合成路線存在明顯局限，如總收率偏低、需采用臭氧化等高危反應(yīng)、依賴昂貴的手性色譜分離技術(shù)，這嚴(yán)重制約了該結(jié)構(gòu)單元在工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用。因此，開(kāi)發(fā)兼具高效性、可放大性與成本優(yōu)勢(shì)的新工藝仍具有重要意義。

早在2021年，皓元醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)便著手開(kāi)發(fā)蝴蝶醇及其衍生物的可用于大量生產(chǎn)的合成工藝，在推進(jìn)技術(shù)落地的同時(shí)構(gòu)建了專利“護(hù)城河”。皓元工藝已于2022年成功申請(qǐng)PCT國(guó)際專利（公開(kāi)號(hào)：WO2024092420A1）。該專利方法以低成本商業(yè)化脯氨酸為起始原料，通過(guò)關(guān)鍵的手性環(huán)氧化物開(kāi)環(huán)反應(yīng)以及堿誘導(dǎo)的分子內(nèi)烷基化反應(yīng)，可高效精準(zhǔn)構(gòu)建其核心手性橋環(huán)結(jié)構(gòu)。所獲得的三甲基硅醚中間體，可直接用于后續(xù)的脫氧氟化反應(yīng)以及氫化鋁鋰還原反應(yīng)序列。該創(chuàng)新路線僅需4步反應(yīng)即可獲得對(duì)映體過(guò)量值（ee）>99%的目標(biāo)產(chǎn)物（圖1B）?。

無(wú)獨(dú)有偶，來(lái)自百時(shí)美施貴寶公司（BMS）的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，近期同樣采用脯氨酸為手性原料，通過(guò)分子內(nèi)親核環(huán)化策略，獨(dú)立開(kāi)發(fā)了一條相似的合成路線，并于近期在《Organic Process Research & Development》期刊（OPRD, 2025, 29, 704）上發(fā)表了這一最新成果。同皓元醫(yī)藥的專利方法相似，BMS開(kāi)發(fā)的工藝同樣規(guī)避了手性拆分，成本可控的同時(shí)具有放大生產(chǎn)的潛力。如圖所示，雖然具體合成條件存在差異，但兩種策略具有異曲同工之效，均突破了傳統(tǒng)工藝的應(yīng)用瓶頸。（圖1C）。

我們欣喜見(jiàn)證，皓元醫(yī)藥與BMS研發(fā)團(tuán)隊(duì)以不謀而合的科學(xué)洞見(jiàn)，各自獨(dú)立發(fā)展了成熟的工藝體系，成功實(shí)現(xiàn)了該KRAS抑制劑核心砌塊的高效規(guī)?；铣?。雙方化學(xué)家傾力攻堅(jiān)的創(chuàng)新突破，不僅加速了"不可成藥"靶點(diǎn)療法的開(kāi)發(fā)進(jìn)程，更將加速相關(guān)療法的臨床轉(zhuǎn)化——讓前沿科研成果突破實(shí)驗(yàn)室壁壘，讓更多患者切實(shí)惠益，這正是我們皓元醫(yī)藥始矢志踐行的使命。

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