5月4日，輝瑞公布2021Q1業(yè)績(jī)，公司一季度收入達(dá)146億美元，同比增長(zhǎng)42%，業(yè)績(jī)的主要推手為輝瑞與BioNTech合作的新冠疫苗，一季度疫苗收入達(dá)到驚人的34.62億美元。有分析師認(rèn)為，鑒于全球?qū)π鹿谝呙绲耐⑿枨?，輝瑞財(cái)報(bào)的強(qiáng)勁表現(xiàn)將至少在未來2年得以保持。

盡管公司在新冠疫苗上取得了卓越進(jìn)展，但是，對(duì)于公司BCMA×CD3的雙抗產(chǎn)品Elranatamab，卻因1期臨床觀察到的3例外周神經(jīng)痛不良反應(yīng)而暫停新受試者的入組。雙抗藥物的安全性再次受到挑戰(zhàn)。實(shí)際上，就雙抗藥物與雙藥聯(lián)合療法相比，療效的差異性并不顯著，但雙抗藥物有望大幅降低聯(lián)合療法所誘發(fā)的不良事件，因此藥物安全性備受關(guān)注。

目前，全球共有三款雙抗藥物獲批上市，包括Trion Pharma靶向CD3和EpCAM的卡妥索單抗（Removab）、安進(jìn)靶向CD3和CD19的倍林妥莫雙抗（Blincyto）、羅氏靶向FIX和FX的艾美賽珠單抗（Hemlibra）。其中，Removab和Blincyto均以CD3作為其中一個(gè)靶點(diǎn)。在這一時(shí)點(diǎn)，回顧全球已上市的雙抗產(chǎn)品，思考其發(fā)展歷史及不良反應(yīng)事件，十分有意義。

（一）卡妥索單抗

卡妥索單抗（Catumaxomab）是全球首個(gè)商業(yè)化的雙特異性抗體藥物，也是全球首個(gè)退市的雙抗藥物?？ㄍ姿鲉慰褂蒚rion Pharma公司研發(fā)，商品名Removab，可同時(shí)靶向T細(xì)胞表面抗原受體CD3和癌細(xì)胞標(biāo)志物EpCAM。

圖片來源：凌騰醫(yī)藥

圖1：卡妥索單抗結(jié)構(gòu)

2009年，Removab獲EMA批準(zhǔn)上市，用于治療EpCAM陽性腫瘤引起的惡性腹水。惡性腹水是指由于全身或腹腔發(fā)生惡性腫瘤或癌性病變引起的胸腹內(nèi)臟壁彌漫性病變，為癌癥晚期的并發(fā)癥之一。多種疾病可引起惡性腹水，如卵巢癌、胃癌、結(jié)直腸癌等。

但是，Removab上市后，市場(chǎng)表現(xiàn)十分糟糕，最終于2014年停止于市場(chǎng)銷售并于2017年6月官宣退市。對(duì)于退市的原因，公司解釋是市場(chǎng)表現(xiàn)不佳，惡性腹水適應(yīng)癥的選擇易使Removab淪為一種昂貴的輔助用藥療法。此外，由于公司未對(duì)Removab制定合理的價(jià)格和營(yíng)銷方案，更未充分將藥物對(duì)延長(zhǎng)病人生存期的療效作為主要亮點(diǎn)推廣，最終導(dǎo)致商業(yè)上的失敗。 

圖片來源：公開數(shù)據(jù)整理

圖2：2009-2013年Removab市場(chǎng)表現(xiàn)（萬美元）

除了商業(yè)化的失敗外，藥物的設(shè)計(jì)亦可能存在弊端。Removab是一種大小鼠嵌合雙抗，存在人抗鼠抗體反應(yīng)。而CD3作為一個(gè)重要的T細(xì)胞靶點(diǎn)，易誘發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。CRS作為高級(jí)別免疫激活所導(dǎo)致的一種非抗原特異性毒性，與包括IL-6和IFN-γ在內(nèi)的細(xì)胞因子循環(huán)水平的升高相關(guān)。這些炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的炎性反應(yīng)會(huì)引起組織損傷，導(dǎo)致微血管病變、心臟衰竭甚至死亡。

這從臨床數(shù)據(jù)可見一斑。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，卡妥索單抗最常見的突發(fā)性不良反應(yīng)包括：發(fā)燒（83%）、惡心（61%）、嘔吐（57%）、腹痛（39%）、淋巴細(xì)胞減少（26%）、肝功能檢查異常，特別是ALP、AST、GGT和膽紅素升高。Ⅱ/Ⅲ期臨床研究報(bào)告，15%患者發(fā)生了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

（二）博納吐單抗

博納吐單抗（Blincyto）是一款雙特異性CD19導(dǎo)向的CD3 T細(xì)胞銜接分子，靶向T細(xì)胞表面的CD3及惡性B淋巴細(xì)胞表面的CD19。Blincyto為基于安進(jìn)公司BiTE平臺(tái)研發(fā)的雙抗藥物。BiTE是一種串聯(lián)型的單鏈抗體，不含F(xiàn)c結(jié)構(gòu)，分子量較小，滲透性高，可以到達(dá)大分子抗體難以抵達(dá)的部位與抗原發(fā)生結(jié)合。缺點(diǎn)是半衰期較短，需要頻繁的給藥。

圖片來源：安進(jìn)

圖3：Blincyto分子結(jié)構(gòu)

2014年，Blincyto獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人和兒童復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴白血??；2018年，Blincyto將適應(yīng)癥拓寬至微小殘留病（MRD）陽性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。2020年12月，Blincyto獲NMPA批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）。在國(guó)內(nèi)，百濟(jì)神州擁有其開發(fā)和商業(yè)化權(quán)力。

2014年，Blincyto在美國(guó)上市后，憑借顯著的療效，銷售額不斷攀升，2020年全球銷售額達(dá)3.79億美元。但是，Blincyto價(jià)格十分高昂，美國(guó)市場(chǎng)兩輪療程的定價(jià)為17.8萬美元。

圖片來源：安進(jìn)

2014-2020年Blincyto全球銷售額（百萬美元）

從安全性的角度，Blincyto常見的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、頭痛、感染等。但說明書中亦包含一項(xiàng)黑框警告，即Blincyto存在CRS和神經(jīng)性毒性的不良事件。簡(jiǎn)而言之，CRS這一不良事件與T細(xì)胞息息相關(guān)，依賴于靶抗原對(duì)T細(xì)胞的激活、T細(xì)胞的擴(kuò)增和功能響應(yīng)，這與CAR-T療法常出現(xiàn)的CRS十分一致?？紤]到IL-6可能是CRS發(fā)生的核心調(diào)節(jié)者，臨床上常使用托珠單抗予以治療。

（三）艾美賽珠單抗

艾美賽珠單抗（Hemlibra）由羅氏公司研發(fā)，是一種重組人源化的IgG4雙特異性單克隆抗體。Hemlibra通過橋接FIXa和FX，促進(jìn)凝血酶的生成，恢復(fù)A型血友病患者的凝血過程，使FⅧ功能障礙或完全缺乏FⅧ的A型血友病患者的出血部位達(dá)到止血。

圖片來源：羅氏

圖3：艾美賽珠單抗結(jié)構(gòu)

2018年12月4日，Hemlibra獲得NMPA批準(zhǔn)，用于存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病成人和兒童患者的常規(guī)預(yù)防性治療。2021年3月底，Hemlibra第二個(gè)適應(yīng)癥——不存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者常規(guī)預(yù)防性治療上市申請(qǐng)的辦理狀態(tài)變更為“在審批”，預(yù)計(jì)不日將獲批上市。

艾美賽珠單抗作為全球唯一一款可治療所有A型血友病的藥物，臨床意義非凡。2020年，Hemlibra創(chuàng)下21.9億瑞士法郎銷售額的好成績(jī)，躋身全球TOP 100藥物榜單。但其缺點(diǎn)在于價(jià)格過高，年治療費(fèi)用高達(dá)數(shù)十萬人民幣。

從安全性的角度，Hemlibra常見的不良反應(yīng)包括注射部位反應(yīng)、頭痛和關(guān)節(jié)痛等，F(xiàn)DA在其說明書中亦添加了一項(xiàng)黑框警告——血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，這點(diǎn)值得醫(yī)生與患者關(guān)注。