2025-08-18 00:00:00來源：微譜醫(yī)藥技術(shù)服務(wù)瀏覽量：1438
自2018年6月纈沙坦等沙坦類降壓藥（血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，ARB）中首次檢出亞硝胺雜質(zhì)以來，多種藥品中相繼檢出小分子亞硝胺或與原料藥結(jié)構(gòu)相關(guān)的亞硝胺雜質(zhì)（NDSRIs）。截至目前，全球已出現(xiàn)多批次因亞硝胺超標(biāo)而召回的各類藥品，包括降壓藥（如纈沙坦、坎地沙坦等）、降糖藥（如二甲雙胍）、消化系統(tǒng)藥物（如雷尼替?。?、其它藥物（氯吡格雷）等。亞硝胺雜質(zhì)已經(jīng)成為制藥行業(yè)和全球監(jiān)管機構(gòu)的重點關(guān)注對象。 本期推文將針對亞硝胺雜質(zhì)的監(jiān)管動態(tài)、毒性機理、產(chǎn)生來源、限度評估及控制策略五個方面進行探討。掃描文末二維碼，還可領(lǐng)取FDA/EMA最新匯總NDSRIs雜質(zhì)及推薦限度清單！
近年來，國際權(quán)威藥品監(jiān)管機構(gòu)如FDA、EMA和國家藥監(jiān)局等都明顯加強了對亞硝胺雜質(zhì)的監(jiān)管力度。針對該類雜質(zhì)（小分子亞硝胺及NDSRIs）的推薦可接受攝入量的制定，F(xiàn)DA已更新至2025年07月29日版本，EMA已更新至2025年08月01日版本。
▲?圖源丨CDER Nitrosamine Impurity Acceptable Intake Limits
▲?圖源丨EMA Nitrosamine impurities: guidance for marketing authorisation holders
近期國內(nèi)審評針對亞硝胺的發(fā)補案例如下：
示例1 ▲?圖源丨CDE
示例2 ▲?圖源丨CDE 亞硝胺雜質(zhì)是一類重要的遺傳毒性化學(xué)致癌物。亞硝胺在人體內(nèi)通過細(xì)胞色素P450催化，其α-碳原子被羥基化，隨后降解產(chǎn)生重氮離子或烷基正離子。這些活性中間體能夠通過破壞染色體結(jié)構(gòu)、影響細(xì)胞分裂和DNA表達等方式，為癌癥的發(fā)生埋下隱患1。
亞硝胺雜質(zhì)的毒性機理 ▲?圖源丨A Review on Mechanism of Nitrosamine Formation, Metabolism and Toxicity in In Vivo.?
亞硝胺雜質(zhì)產(chǎn)生的一般條件包括：
1 亞硝胺雜質(zhì)可以通過胺（仲胺、叔胺或季胺）與亞硝化試劑（酸性條件下的亞硝酸鹽）在特定條件下通過亞硝化反應(yīng)形成。
如下圖所示： 亞硝胺雜質(zhì)的形成機理 ▲?圖源丨FDA 《Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance Related Impurities (NDSRIs) Guidance for Industry》文件 ▲?圖源丨PMDA《Approaches and considerations for N-nitrosamine issues from a quality perspective》文件 2 NDSRIs（與藥物結(jié)構(gòu)相關(guān)的亞硝胺類雜質(zhì)）為具有仲胺、叔胺或季胺的原料藥（或原料藥片段）通過亞硝化反應(yīng)形成。
如下圖所示： NDSRIs雜質(zhì)的形成機理 ▲?圖源丨FDA 《Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance Related Impurities (NDSRIs) Guidance for Industry》文件 亞硝胺雜質(zhì)可能的來源包括但不限于： 1 胺類官能團 原料藥（或原料藥降解產(chǎn)物）、中間體或原始物料中可能直接含有的仲胺或叔胺官能團；使用叔胺/季胺類試劑或催化劑、酰胺類溶劑或其它胺類試劑。 2 亞硝酸鹽 在含有仲胺、叔胺或季胺的合成路線中使用亞硝酸鹽時有產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險；在前體胺存在的情況下，用亞硝酸淬滅殘余疊氮化物，亞硝胺形成的風(fēng)險更大。 3 供應(yīng)商提供的含有亞硝胺雜質(zhì)的原輔料 當(dāng)原料中含有亞硝胺或前體時，亞硝胺雜質(zhì)可能會被引入（如：甲苯、鄰二甲苯或二氯甲烷溶劑中含有亞硝胺雜質(zhì)；來自試劑進行物料轉(zhuǎn)移過程中儲存容器間的交叉污染；疊氮化鈉或含亞硝酸鹽的殘留雜質(zhì)等）。 4 回收的溶劑、試劑和催化劑 常用溶劑、試劑和催化劑等回收過程可能造成亞硝胺雜質(zhì)引入的風(fēng)險。如果回收過程涉及到淬滅步驟（即用亞硝酸分解殘余疊氮化物），則在溶劑回收過程中可能形成亞硝胺雜質(zhì)。 5 空氣暴露、pH條件等 原料藥的生產(chǎn)工藝缺乏優(yōu)化，如反應(yīng)溫度或pH條件控制不佳、中間體或溶劑的操作順序不當(dāng)時，也有可能產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。此外，當(dāng)空氣中的氮氧化物與原料藥發(fā)生反應(yīng)時，如某些使用強制空氣的制造工藝：高溫流化床干燥和氣流粉碎研磨等，也可能為原料藥中亞硝胺的產(chǎn)生創(chuàng)造有利條件。 6 使用硝化纖維類包材 部分泡罩包裝材料含有亞硝酸纖維素，當(dāng)與含胺類印刷油墨接觸時，在熱封過程中可能發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成亞硝胺。此外，包裝印刷油墨若含有仲胺、叔胺等物質(zhì)，在印刷或接觸藥物過程中，也可能通過化學(xué)反應(yīng)與亞硝酸鹽生成亞硝胺雜質(zhì)。
雜質(zhì)限度=每日可接受攝入量/每日最大暴露量
每日可接受攝入量（daily acceptable intake, AI）可參照FDA或EMA發(fā)布的亞硝胺雜質(zhì)推薦可接受限度清單設(shè)定的亞硝胺類物質(zhì)AI值。對于官方文件中沒有推薦AI值的NDSRIs，可以應(yīng)用預(yù)測致癌性潛力分類方法（CAPA），根據(jù)結(jié)構(gòu)-生物活性關(guān)系（SAR）并結(jié)合NDSRIs的激活和失活結(jié)構(gòu)特征，預(yù)測NDSRIs的致癌性分類和推薦的AI限度。
▲?圖源丨預(yù)測NDSRIs的致癌性潛力類別和確定推薦AI限度流程圖 （左：FDA ，右：EMA）
當(dāng)確認(rèn)藥品中存在亞硝胺雜質(zhì)時，了解這些雜質(zhì)的風(fēng)險因素和根本原因至關(guān)重要。這一認(rèn)識為實施有效的風(fēng)險緩解和控制策略提供了基礎(chǔ)，以確保亞硝胺水平保持在可接受限度范圍內(nèi)。
根據(jù)驗證性測試的分析結(jié)果，可能出現(xiàn)情況及控制策略如下：
微譜醫(yī)藥實驗室面積超40000㎡，均參照GMP和ISO/IEC17025質(zhì)量體系運行。由800余人組成的國際化專業(yè)團隊，配合400多臺大型精密儀器，持續(xù)為客戶提供智慧精準(zhǔn)、敏捷的專業(yè)研究服務(wù)。我們與國內(nèi)外知名儀器方——安捷倫、賽默飛、SCIEX、布魯克、三泉中石等分別成立聯(lián)合實驗室，持續(xù)探索實驗室運行的創(chuàng)新模式，為客戶提供專業(yè)的亞硝胺雜質(zhì)研究服務(wù)！
掃碼領(lǐng)取FDA/EMA最新匯總 NDSRIs雜質(zhì)及推薦限度清單 *FDA已更新至2025年07月29日版本 EMA已更新至2025年08月01日版本 參考資料： 1.?https://impactfactor.org/PDF/IJTPR/6/IJTPR,Vol6,Issue4,Article7.pdf 2.EMA 2021. Angiotensin-II-receptor antagonists (sartans) containing a tetrazole group – referral. 3.FDA 2024. Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs Guidance for Industry. 4.FDA 2023. Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance Related Impurities (NDSRIs) Guidance for Industry. 5.EMA 2025. Nitrosamine impurities: guidance for marketing authorisation holders. 6.PMDA 2024. Approaches and considerations for N-nitrosamine issues from a quality perspective. 7.APIC 2025. Nitrosamine Risk Management: Guidance for API Manufacturers. 8.Sharma Veena 2014. A Review on Mechanism of Nitrosamine Formation, Metabolism and Toxicity in In Vivo. THE END 關(guān)于我們 微譜在生物醫(yī)藥領(lǐng)域致力于成為您值得信賴的醫(yī)藥研發(fā)伙伴。我們密切關(guān)注全球生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展趨勢，立足藥物及醫(yī)療器械實驗室服務(wù)全產(chǎn)業(yè)價值鏈，以完備的質(zhì)量體系、高速的交付周期、豐富的項目經(jīng)驗及持續(xù)擴張的能力布局，為行業(yè)提供契合全生命周期的化學(xué)藥、生物制品、醫(yī)療器械的研發(fā)及相關(guān)實驗室服務(wù)，法規(guī)咨詢與合規(guī)驗證，藥學(xué)CMC，臨床醫(yī)學(xué)研究等。我們的服務(wù)得到了中國、歐盟、美國、WHO等國際主要市場監(jiān)管機構(gòu)的認(rèn)可，成功助力4500余家醫(yī)藥、醫(yī)療器械企業(yè)加速產(chǎn)品上市進程！ 更多詳情 · 請聯(lián)系 電話：021-3178-5055 郵箱：yiyao-marketing@weipugroup.com
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