小核酸藥物在2023年經(jīng)歷一波火熱的BD浪潮后，2025年被舶望制藥與諾華的一筆總金額超過50億美元的交易再度點(diǎn)燃，成為領(lǐng)域熱烈討論的話題。siRNA領(lǐng)域全球競爭越來越激烈，資本競相追捧，小核酸藥物逐漸顯現(xiàn)出下一個(gè)大藥的潛力。

截至目前，全球共有19款小核酸藥物獲批上市，另有3款已退市，19款中包含11款A(yù)SO藥物，7款siRNA藥物，1款適配體藥物。其中渤健與Ionis開發(fā)Spinraza是最暢銷藥物，于2016年12月獲得FDA批準(zhǔn)作為首個(gè)用于治療兒童和成人SMA的新藥，全球年銷售額超過15億美元，自2016年上市至今累計(jì)銷售額已超百億美元。

在已獲批的小核酸藥物中，遺傳罕見病是目前獲批最多的適應(yīng)癥類別，主要由于這些罕見病致病靶點(diǎn)明確方便小核酸設(shè)計(jì)、缺少對應(yīng)療法可以加速進(jìn)行臨床以及罕見病對藥物安全性耐受度較高等原因。

小核酸藥物開發(fā)在從遺傳病到常見慢性疾病擴(kuò)展，siRNA介導(dǎo)的靶基因沉默其可編輯性強(qiáng)、藥物半衰長、患者依從性高，適合慢性病病因復(fù)雜、病程長、服藥依從性和持續(xù)性差、容易產(chǎn)生耐藥性的特點(diǎn)，尤其是代謝類疾病肝靶向方面具有天然優(yōu)勢。Alnylam與諾華共同開發(fā)的Leqvio是首款用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的siRNA藥物，自獲批以來銷售額迅速增長，2025年上半年達(dá)5.55億美元。

Spinraza（Nusiersen/諾西那生鈉）是一種經(jīng)修飾的反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO），通過與SMN2外顯子7的剪切位點(diǎn)結(jié)合，降低被截?cái)嗟臋C(jī)會(huì)，增加全長SMN蛋白的產(chǎn)生，治療5q脊髓性肌萎縮癥，占SMA疾病的95%人群，是中國首個(gè)獲批治療SMA的藥物。其治療費(fèi)用高昂，美國上市后定價(jià)212萬美元，合計(jì)1350萬人民幣。國內(nèi)每針定價(jià)70萬，每4個(gè)月需要進(jìn)行一次維持治療，在2022年1月1日納入國家醫(yī)保正式執(zhí)行后，Spinraza降至約3萬元一針。目前多家國內(nèi)企業(yè)如齊魯制藥、重慶藥友制藥等的諾西那生注射液仿制藥已提交上市申請。

Spinraza通過局部給藥（鞘內(nèi)）的方法，藥物直接注入腦脊液中，即刻就能達(dá)到較高的藥物濃度，因此在給藥時(shí)能夠顯著降低劑量，減輕毒副作用。為提高Spinraza患者依從性，2025年9月渤健以8500萬美元預(yù)付款現(xiàn)金收購Alcyone Therapeutics，共同推進(jìn)ThecaFlex DRx?的研發(fā)，為長期重復(fù)腰椎穿刺鞘內(nèi)給藥提供替代方案。目前，ThecaFlex DRx?系統(tǒng)正與Spinraza（諾西那生鈉）聯(lián)合用于脊髓性肌萎縮癥（SMA）患者的臨床評估。

Leqvio (inclisiran) 通過GalNAc遞送系統(tǒng)進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，通過靶向破壞編碼合成PCSK9蛋白的mRNA，從而阻斷PCSK9的合成，提高肝細(xì)胞表面的LDL受體的數(shù)量，降低血液當(dāng)中的LDL-C，起到降脂的作用，用于治療高膽固醇血癥及心血管患者。Leqvio為皮下注射，初始劑量為一劑，三個(gè)月后再注射一劑，然后每六個(gè)月注射一劑。

2021年美國獲批上市，2023年8月在中國獲批，美國定價(jià)超3000美元/針，中國定價(jià)9988元/針。2025年拓展適應(yīng)癥，取消必須與他汀聯(lián)用的限制，正式獲批作為單藥治療，四期研究覆蓋了全球50個(gè)國家超6萬名患者，Leqvio聯(lián)合傳統(tǒng)降脂治療（LLT）治療90天后，85%的患者實(shí)現(xiàn)LDL-C目標(biāo)，而安慰劑聯(lián)合LLT組僅31%（p<0.0001）。

Alnylam成立于2002年，于2004年上市，是RNAi領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，近4年內(nèi)有5款siRNA新藥成功獲批上市，Alnylam從罕見病適應(yīng)癥出發(fā)，覆蓋領(lǐng)域逐漸向常見病領(lǐng)域發(fā)展，針對靶點(diǎn)也從肝部向其他組織推進(jìn)，計(jì)劃推出6個(gè)或更多的商業(yè)化產(chǎn)品，目前公司在研管線已經(jīng)包括高血壓、乙肝、NASH、II型糖尿病等慢性病。

其在2025年的發(fā)展計(jì)劃包括幾個(gè)方面：1. 遞送技術(shù)：系統(tǒng)性突破肝外靶向瓶頸，從“肝臟優(yōu)先”向“多組織覆蓋”邁進(jìn)；2.新靶點(diǎn)篩選：通過GWAS和功能基因組學(xué)的結(jié)合，精確鎖定了多個(gè)高置信度靶點(diǎn)，逐步拓展至肥胖、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域；2.制造革新：酶促連接技術(shù)降低成本，通過利用DNA連接酶實(shí)現(xiàn)RNA片段的酶促拼接，取代傳統(tǒng)的固相合成（SPB）方法。

Ionis成立于1989年，專注于ASO藥物的研發(fā)，目前有5款產(chǎn)品上市（2款已退市），目前總市值49億美元。 

公司的領(lǐng)先能力一方面體現(xiàn)在對核苷酸的化學(xué)修飾帶來的ASO藥物穩(wěn)定性的提升，目前的第2.5代化學(xué)修飾藥品相比第2代化學(xué)修飾藥物效力高達(dá)10倍。另一方面體現(xiàn)在公司擁有的核心技術(shù)平臺(tái)——配體共軛反義技術(shù)（Ligand Conjugated Antisense, LICA），通過配體與細(xì)胞表面受體特異性偶聯(lián)，可以將藥物高效遞送至目標(biāo)細(xì)胞。其2.5代化學(xué)修飾技術(shù)與LICA平臺(tái)的結(jié)合共同打造了公司目前豐富的在研產(chǎn)品組合。同時(shí)公司也在積極開發(fā)LICA結(jié)合技術(shù)，以推進(jìn)ASO藥物在靶向肝以外組織的能力，2022年第四季度，公司成功推進(jìn)了第一個(gè)基于LICA結(jié)合技術(shù)靶向肌肉組織的藥物進(jìn)入臨床前研究。 

Ionis基于自身的技術(shù)平臺(tái)和阿斯利康、GSK、諾華等諸多大藥企達(dá)成一系列合作，共同推進(jìn)覆蓋包括心血管、神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)、腫瘤、抗感染等在內(nèi)的諸多領(lǐng)域的臨床管線。管線處于臨床后期有7款產(chǎn)品，分別是：用于治療ATTRv-PN的Eplontersen(2022年12月提交NDA）、用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征/甘油三酯偏高的Olezarsen、用于治療遺傳性血管水腫的Donidalorsen、用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥的ION636以及Tofersen(2022年7月提交NDA，PUDFA日期2023年4月25日)、用于降低脂蛋白(a)的Pelacarsen以及用于乙型病毒性肝炎的Bepirovirsen。

Sarepta成立于1980年，專注于罕見病的RNA療法和基因治療，目前有三款針對杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的藥物上市，分別適用于確認(rèn)肌營養(yǎng)不良蛋白基因突變的外顯子45、51、53跳躍。目前總市值128億美元。

Sarepta的第一代PMO技術(shù)平臺(tái)，使用嗎啉代替RNA中的核糖，在保持PMO與特定RNA序列正常結(jié)合的同時(shí)，也保持了高度抗降解性。DMD是一種罕見的X連鎖隱性遺傳病，特征是進(jìn)行性肌肉退化和無力，是最常見的肌營養(yǎng)不良癥類型。DMD是由抗肌萎縮蛋白缺乏引起的，而蛋白缺失則來自于一個(gè)或多個(gè)外顯子缺失導(dǎo)致編譯無法進(jìn)行。目前上市的三款產(chǎn)品都基于公司的二氨基磷酸酯嗎啉代寡聚物（PMOs）與外顯子跳躍技術(shù)，讓pre-mRNA在翻譯時(shí)跳過發(fā)生突變的外顯子，從而產(chǎn)生能夠緩解DMD癥狀的抗肌萎縮蛋白。

Sarepta的第二代PPMO修飾技術(shù)正在快速推進(jìn)，在PMO上通過共價(jià)鍵連接了細(xì)胞穿透肽，從而增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)的遞送能力。基于此開發(fā)的SRP-5051在臨床前研究中，發(fā)現(xiàn)與PMO相比，抗肌萎縮蛋白的產(chǎn)量增加，反應(yīng)時(shí)間更持久。此外，PPMO產(chǎn)品在非人靈長類動(dòng)物的骨骼、心臟和平滑肌組織中帶來了高水平的外顯子跳躍，表明PPMO可能可以以更低的給藥頻率地送到肌肉以外的其他器官。

Arrowhead成立于1989年，專注于利用RNAi機(jī)制來開發(fā)治療頑固性疾病的藥物。Arrowhead通過使用廣泛的RNA化學(xué)修飾與高效的遞送方式觸發(fā)RNAi機(jī)制，從而快速、深入、持久地實(shí)現(xiàn)靶基因的下調(diào)，抑制靶蛋白的產(chǎn)生。

Arrowhead經(jīng)過十余年開發(fā)，建立了TRiMTM平臺(tái) (Targeted RNAi Molecule)，利用配體介導(dǎo)的遞送方式，形成結(jié)構(gòu)簡單的具有組織靶向特異性的藥物系統(tǒng)。 TRiMTM平臺(tái)可以為每個(gè)候選藥物優(yōu)化包括高親和力靶向配體、多樣化的連接子和化學(xué)物質(zhì)、增強(qiáng)藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)構(gòu)以及具有可以穩(wěn)定特異性序列的化合物的高親和力RNAi trigger。TRiMTM平臺(tái)的優(yōu)勢包括制造流程簡單、成本低以及支持多種給藥途徑，同時(shí)也在利用TRiMTM平臺(tái)探索肝臟、肺、腫瘤、肌肉等器官或組織的遞送。

國內(nèi)部分小核酸管線如下，截至2025年9月，公開資料整理。

舶望制藥（Argo Biopharma）成立于2021年4月，是一家專注于小干擾RNA（siRNA）藥物開發(fā)的臨床階段生物科技公司 。在成立不足三年的時(shí)間內(nèi)已建立起多元化的產(chǎn)品管線，適應(yīng)癥覆蓋心血管疾病、罕見病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、病毒感染及代謝疾病等領(lǐng)域。

BD交易：

2024年1月與MNC諾華達(dá)成重大合作，將數(shù)款處于臨床早期階段的siRNA候選藥物許可給諾華，交易首付款達(dá)1.85億美元，總潛在金額高達(dá)41.65億美元 。這一里程碑式的合作使舶望制藥成為國內(nèi)RNAi領(lǐng)域首個(gè)拿下大額國際授權(quán)交易的創(chuàng)業(yè)公司。

2025年9月，舶望制藥宣布與諾華深化戰(zhàn)略合作，加速心血管疾病新藥研發(fā)。此次合作涉及多款siRNA藥物，包括2款早研階段分子的中國外權(quán)益的選擇權(quán)，用于治療sHTG和混合型血脂異常，以及ANGPTL3 siRNA的優(yōu)先談判權(quán)，該產(chǎn)品處于二期臨床階段，另一款臨床前的siRNA藥物中國外權(quán)益，預(yù)計(jì)2026年啟動(dòng)一期臨床。根據(jù)協(xié)議，諾華支付1.6億美元預(yù)付款，潛在里程碑總金額52億美元。同時(shí)，諾華已經(jīng)初步意向參與舶望制藥下輪融資。

管線布局：

公司擁有超20條管線涉及心血管疾病、罕見病、病毒感染及代謝疾病等多領(lǐng)域，重點(diǎn)布局心血管、抗病毒、罕見病治療方向，也有差異化管線，針對代謝大市場藥物正面與龍頭公司對擂。

在心血管領(lǐng)域，BW-00163是重點(diǎn)項(xiàng)目，通過作用于血管緊張素原基因（AGT）從源頭上減少血管緊張素的產(chǎn)生，從而達(dá)到長效降血壓的作用 ，目前已推進(jìn)到2期臨床，對標(biāo)Alnylam公司的同靶點(diǎn)降壓siRNA（Zilebesiran），得到諾華下注。

罕見病領(lǐng)域， BW-20805是一款siRNA藥物，目前該產(chǎn)品正在澳大利亞進(jìn)行臨床I期試驗(yàn)，該研究旨在評估BW-20805的安全性、耐受性，以及PK/PD；于2023年10月獲得CDE臨床默示許可，用于治療遺傳性血管性水腫(HAE)。

抗病毒方面，BW-20507是公司自主研發(fā)的一種靶向HBV的siRNA藥物，瞄準(zhǔn)了乙肝功能性治愈的市場，目前正在中國香港、澳大利亞和泰國進(jìn)行I/II期臨床，以評估在健康受試者及慢乙肝患者中的安全性、耐受性、藥代特征及療效。

瑞博生物成立于2007年，在小核酸藥物化學(xué)修飾領(lǐng)域積累深厚，同時(shí)也基于GalNAc遞送方法開發(fā)了獨(dú)有的RIBO-GalSTAR?技術(shù)平臺(tái)，在肝臟以外的遞送系統(tǒng)研究取得了一定進(jìn)展。

公司于2025年4月25日向港交所遞交招股書，中金、花旗為保薦人。瑞博生物目前擁有6款自研管線處于臨床試驗(yàn)階段，涉及7種適應(yīng)癥，其中4款處于2期臨床試驗(yàn)中，一款已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。公司還有20個(gè)計(jì)劃推進(jìn)到臨床開發(fā)階段的臨床前項(xiàng)目。

核心產(chǎn)品RBD4059（靶向FXI的siRNA）為全球首款、也是臨床開發(fā)進(jìn)展最快的用于治療血栓性疾病的siRNA藥物，通過選擇性抑制FXI，RBD4059可在不顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)（傳統(tǒng)抗凝劑的常見局限性）的情況下降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)以低頻率的給藥產(chǎn)生持久的療效，提高患者的依從性。

圣諾醫(yī)藥成立于2007年，2021年登陸港交所，成為“國內(nèi)小核酸藥物第一股”。圣諾醫(yī)藥開發(fā)了超過20條管線適用于廣泛的適應(yīng)癥領(lǐng)域，尤其是在腫瘤領(lǐng)域進(jìn)行了深入的探索，及纖維化疾病、心臟代謝、病毒性疾病和肝臟疾病均有布局，已有治療實(shí)體腫瘤的siRNA藥物管線進(jìn)入臨床3期階段。圣諾醫(yī)藥正推進(jìn)優(yōu)先產(chǎn)品管線及在美國就主要臨床候選藥物STP705及STP707連同STP122G開展五項(xiàng)siRNA臨床試驗(yàn)，這兩種藥物均通過雙靶點(diǎn)（TGF-β1和COX-2）小干擾核酸和專有的PNP導(dǎo)入系統(tǒng)來增強(qiáng)肝細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞靶向性。此外還有其非全資附屬公司RNAimmune主導(dǎo)的mRNA疫苗項(xiàng)目RV-1730及RV-1770，已獲得美國FDA的研究用新藥申請批準(zhǔn)。