導(dǎo)語

靶向蛋白降解（TPD）代表了藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破，使得研究者能夠選擇性地清除細(xì)胞內(nèi)外的特定蛋白。在過去的二十年中，這一創(chuàng)新方法取得了顯著進(jìn)展，其研究范圍已超越最初對(duì)已知或與癌癥相關(guān)靶點(diǎn)的關(guān)注。TPD的重要進(jìn)展在于突破了以往難以成藥的區(qū)域，例如細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞膜。這一進(jìn)展為潛在靶點(diǎn)的探索打開了大門，顯著提升了TPD在多種疾病和適應(yīng)癥中的應(yīng)用價(jià)值。

PART 01

靶向蛋白降解（TPD）藥物的分類

圖源：《Targeted protein degradation current molecular targets, localization, and strategies》

現(xiàn)有的靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)主要可分為三大類：蛋白酶體途徑（UPS）、內(nèi)涵體–溶酶體途徑、自噬–溶酶體途徑。蛋白酶體途徑（UPS）的降解劑類型包括單價(jià)降解劑(SERDs/SARDs、分子膠）、雙價(jià)降解劑（PROTACs、SNIPERs、HyTs）；內(nèi)涵體–溶酶體途徑的降解劑類型包括LYTAC、BIAC、GlueTAC、MoDE-As、AbTAC/PROTAB和KineTAC；自噬–溶酶體途徑的降解劑類型包括AUTAC、ATTEC、AUTOTAC和CMA-based degrader。這三大類作用靶點(diǎn)覆蓋胞內(nèi)蛋白、膜蛋白及胞外蛋白，實(shí)現(xiàn)了對(duì)傳統(tǒng)“不可成藥”蛋白的擴(kuò)展。降解機(jī)制則依賴不同系統(tǒng)：UPS通過E3或IAP連接酶介導(dǎo)的蛋白酶體降解，或疏水標(biāo)簽/伴侶蛋白介導(dǎo)的降解；內(nèi)涵體–溶酶體系統(tǒng)通過受體（如CI-M6PR、ASGPR、IGFIIR）或細(xì)胞因子介導(dǎo)的內(nèi)吞與溶酶體降解；自噬–溶酶體系統(tǒng)則利用cGMP標(biāo)簽、LC3或p62介導(dǎo)的自噬途徑，或通過HSC70介導(dǎo)的CMA實(shí)現(xiàn)降解。整體而言，這些策略在分子設(shè)計(jì)與降解機(jī)制上各具特色，共同拓展了TPD在多類蛋白質(zhì)及不同細(xì)胞環(huán)境下的應(yīng)用潛力。

PART 02

全球靶向蛋白降解市場(chǎng)規(guī)模與前景

根據(jù)Grand View Research顯示，2024年全球靶向蛋白降解市場(chǎng)規(guī)模估值約為5.44億美元，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到16.85億美元，在2025年至2030年間的復(fù)合年均增長(zhǎng)率（CAGR）為20.8%。從細(xì)分領(lǐng)域來看，PROTAC在2024年的收入為3.13億美元。分子膠是增長(zhǎng)最快、最具潛力的細(xì)分類型，預(yù)計(jì)將在預(yù)測(cè)期內(nèi)展現(xiàn)最高的市場(chǎng)吸引力。從區(qū)域分布來看，2024年北美市場(chǎng)是全球收入規(guī)模最大的地區(qū)。

PART 03

靶向蛋白降解（TPD）市場(chǎng)應(yīng)用領(lǐng)域分析

圖源：《Targeted Protein Degradation Market Size & Share Analysis - Growth, Trends, And Forecasts (2025-2030)》

腫瘤領(lǐng)域在TPD市場(chǎng)中的應(yīng)用

腫瘤領(lǐng)域在靶向蛋白降解市場(chǎng)中占據(jù)領(lǐng)先地位，在2024年約占41%的市場(chǎng)份額。這一顯著優(yōu)勢(shì)主要得益于TPD技術(shù)在癌癥治療中的加速應(yīng)用，以及圍繞腫瘤適應(yīng)癥的在研管線持續(xù)擴(kuò)張。大量臨床試驗(yàn)已成功驗(yàn)證了蛋白降解劑在多種癌癥治療中的有效性，進(jìn)一步鞏固了該領(lǐng)域的主導(dǎo)地位。各大制藥公司正在腫瘤應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)行大量投資，重點(diǎn)推進(jìn)PROTACs和分子膠降解劑的開發(fā)，用于靶向此前被視為“不可成藥”的癌癥相關(guān)蛋白。此外，該領(lǐng)域還受益于癌癥治療相對(duì)有利的監(jiān)管通道，以及腫瘤治療對(duì)創(chuàng)新療法的迫切臨床需求。完善的腫瘤研究網(wǎng)絡(luò)和專業(yè)化臨床基礎(chǔ)設(shè)施的存在，也進(jìn)一步加速了基于蛋白降解療法的研發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程。

神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域在TPD市場(chǎng)中的應(yīng)用

神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域預(yù)計(jì)將成為TPD市場(chǎng)增長(zhǎng)最快的細(xì)分板塊，預(yù)計(jì)在2025至2030年實(shí)現(xiàn)18%的強(qiáng)勁復(fù)合年增長(zhǎng)率（CAGR）。這一快速增長(zhǎng)主要?dú)w因于對(duì)神經(jīng)退行性疾病研究力度的加大，以及TPD技術(shù)在應(yīng)對(duì)此前難以治療的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中展現(xiàn)的巨大潛力。針對(duì)阿爾茨海默病和帕金森病相關(guān)蛋白聚集物的突破性研究正推動(dòng)該板塊的發(fā)展。制藥企業(yè)看好神經(jīng)退行性疾病治療的廣闊前景，正不斷加大在神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)用方面的投資。近期技術(shù)進(jìn)展提升了蛋白降解劑穿透血腦屏障的能力，為創(chuàng)新神經(jīng)系統(tǒng)治療鋪平了道路。與此同時(shí)，醫(yī)療支出在神經(jīng)疾病方面的增長(zhǎng)和對(duì)創(chuàng)新治療手段的認(rèn)知提升，也為該領(lǐng)域的發(fā)展提供了強(qiáng)勁動(dòng)力。此外，科研機(jī)構(gòu)與制藥企業(yè)之間的合作，正在加速神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域蛋白降解療法的研發(fā)與應(yīng)用落地。

PART 04

TPD領(lǐng)域進(jìn)展較快的管線

分子膠、SERD、PROTAC、RIPTAC和DAC分別有管線在臨床階段。其中分子膠和SERD都已經(jīng)有藥物上市，PROTAC進(jìn)展最快的在NDA階段。成熟的管線用到的E3連接酶大多數(shù)是CRBN，而在臨床早期和臨床前管線中，基于VHL療法的新興降解劑也占據(jù)著重要的地位。

PART 05

TPD領(lǐng)域相關(guān)交易

2023年至今，TPD領(lǐng)域有多筆相關(guān)交易，其中數(shù)筆交易金額超過十億美元。資本投入與合作交易的頻繁發(fā)生進(jìn)一步印證了這一市場(chǎng)的高景氣度。

總結(jié)與展望

靶向蛋白降解技術(shù)正在快速走向成熟。隨著E3連接酶譜系不斷拓展、分子膠機(jī)制逐步完善、DACs等創(chuàng)新形式涌現(xiàn)，TPD有望在腫瘤、自身免疫、神經(jīng)退行性疾病等多領(lǐng)域發(fā)揮革命性作用。未來幾年，伴隨臨床數(shù)據(jù)積累與交易加速，TPD或?qū)⒊蔀橛忠恢卮笏幬镅邪l(fā)浪潮。