獨立研究以DDI評價為主要目的；嵌套研究作為其他臨床試驗（如II/III期）的一部分，需預(yù)先規(guī)劃和適當(dāng)設(shè)計。

使用強效指針抑制劑/誘導(dǎo)劑評估最大DDI潛力，結(jié)果可外推至相同機制的其他藥物。

評價與目標人群可能合用藥物的DDI，更具臨床針對性但其結(jié)果可能難以外推至其他藥物。

同時評價多種酶/轉(zhuǎn)運體的抑制/誘導(dǎo)潛力。

使用內(nèi)源性底物（如CPI、4β-羥基膽固醇）評估DDI潛力。

通常每組12-20例，變異大或特定目的時需增加。應(yīng)能可靠評估DDI程度和變異度。

• 促變藥：臨床最大劑量+最短間隔（評價最大DDI可能）；

• 受變藥：線性范圍內(nèi)任選劑量，或最可能觀察到DDI的治療劑量。

• 抑制劑：多劑量給藥（除非僅吸收環(huán)節(jié)作用）；

• 誘導(dǎo)劑：7-14天預(yù)處理以達到最大誘導(dǎo)；

• 底物：若無非時間依賴性PK，可單次給藥，若其具有時間依賴性藥代動力學(xué)特征，則底物藥物和促變藥均應(yīng)以多次給藥的方式進行DDI評價。

健康受試者（可外推時）或目標患者人群（安全性考慮時）

• 優(yōu)先選擇交叉設(shè)計（減少變異）；

• 若半衰期長，可采用平行設(shè)計（需更大樣本量）。

• 采樣需覆蓋完整AUC（包括半衰期延長情況）；

• 檢測原形藥+關(guān)鍵代謝產(chǎn)物（若機制復(fù)雜）；

• 可稀疏采樣促變藥以確認暴露水平。

• 研究決策：是否進行臨床DDI研究需綜合評估藥物的ADME特性、安全窗及合并用藥可能性。核心原則是當(dāng)轉(zhuǎn)運體對藥物的吸收、肝臟攝取或腎臟分泌起關(guān)鍵作用時，建議進行研究。

  
  

• 促變藥選擇：由于缺乏完美指針藥物，通常選擇臨床常用的抑制劑或廣譜抑制劑（如環(huán)孢素）來評估最大DDI風(fēng)險。

  
  

• 研究策略：可采用“分步策略”——先用廣譜抑制劑篩查，若結(jié)果為陽性，再用選擇性抑制劑深入探究具體轉(zhuǎn)運體的貢獻。

  
  

• 其他工具：可利用轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性數(shù)據(jù)來輔助評估其臨床重要性。

• 研究決策：通?；谂c特定轉(zhuǎn)運體底物合并使用的可能性及該底物的安全性來決定是否進行研究。

  
  

• 挑戰(zhàn)與策略：

  外推性差：因底物常受多轉(zhuǎn)運體/酶影響，觀察到的DDI可能是多因素結(jié)果。

  除監(jiān)測血漿原形藥外，還可考慮檢測代謝產(chǎn)物、藥效學(xué)標志物或內(nèi)源性生物標志物，以更全面了解對組織分布的影響。

• 主要機制：P-gp等轉(zhuǎn)運體常與CYP3A共調(diào)節(jié)（如通過PXR），但其誘導(dǎo)程度通常弱于CYP3A。

  
  

• 研究策略：如果一個藥物是中效或強效CYP3A誘導(dǎo)劑（使敏感底物AUC降低≥50%），則應(yīng)考慮其誘導(dǎo)P-gp等轉(zhuǎn)運體的潛力，并基于與轉(zhuǎn)運體底物合用的可能性和安全窗等因素，決定是否進行專門的DDI研究。

  
  

• 特別注意：某些藥物可能同時抑制CYP3A但誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運體（如P-gp），需綜合判斷其凈效應(yīng)。

最佳基于暴露-效應(yīng)關(guān)系，默認80-125%一般可接受。