2025-09-30 00:00:00來源：微譜醫(yī)藥技術服務瀏覽量：371
FDA藥物評價和研究中心（CDER）的臨床藥理和轉化醫(yī)學辦公室于2023年3月發(fā)布了Evaluation of Gastric pH-Dependent Drug Interactions With Acid-Reducing Agents: Study Design, Data Analysis, and Clinical Implications. Guidance for Industry (DRAFT)，即《評估具有pH依賴的藥物與胃酸減少劑同服后的藥物相互作用DDI風險：研究方案設計，數(shù)據(jù)分析和臨床意義-行業(yè)指導原則（草案）》。2024年10月24日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《口服藥物胃pH依賴性藥物相互作用評價技術指導原則（征求意見稿）》并公開征求意見。兩份文件均聚焦口服藥物與抑制胃酸藥物（acid-reducing agents，ARA）的pH依賴性藥物相互作用（DDI）評估，旨在指導藥物研發(fā)中DDI風險防控與信息傳遞。
?什么是“胃pH依賴性藥物相互作用”？?什么藥物具有發(fā)生pH依賴性DDI的可能性？?怎么開展pH依賴性的DDI臨床研究？?如何運用臨床研究的結果？?能否不開展臨床研究？本文將深度解析胃腸道pH值影響下的DDI研究策略，并帶來真實案例分享。
一、什么是“胃pH依賴性藥物相互作用”？
要理解這個概念，得先從“胃酸”和“抑制胃酸藥物（ARA）”說起。
我們的胃里有胃酸，正?？崭箷rpH值約1.0-3.0，像個“酸性熔爐”。很多口服藥要在這個“熔爐”里溶解、被腸道吸收，才能發(fā)揮作用，而抑制胃酸藥物（ARA），會改變這個“熔爐”的環(huán)境，當胃pH升高，有些藥物的溶解度會降低或升高，導致吸收量變多或變少。簡單理解就是：抑制胃酸藥物（ARA）改變了胃環(huán)境，間接影響了其他藥物的“吸收效率”。
二、什么藥物具有發(fā)生pH依賴性DDI的可能性？
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弱堿性藥物常釋制劑（DDI風險最高）
特點：在酸性環(huán)境（正常胃酸）里溶解度高，容易溶解吸收；一旦胃酸被抑制（pH升高到6.0-6.8），溶解度會驟降，吸收量減少，可能導致藥效不足。
弱堿性藥物常釋制劑與ARA合用的臨床DDI風險評估流程如下：
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弱酸性藥物常釋制劑（影響較?。?/strong>
特點：和弱堿性藥物相反，弱酸性藥物在酸性環(huán)境（胃酸）里溶解度低，在抑酸后的堿性環(huán)境里溶解度會升高。
但根據(jù)國內外研究數(shù)據(jù)，這類藥物的吸收變化通常不大，很少引發(fā)嚴重問題。CDE與FDA的這兩份文件均指出其DDI程度通常較小，是否需臨床研究取決于藥物安全性特征或劑量-暴露安全性關系。
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調釋制劑（特殊情況）
特點：這類藥的“釋放機制”依賴胃酸環(huán)境（比如腸溶片在胃里不溶解，到腸道才溶解）。如果用了ARA，胃pH升高，可能導致藥物提前釋放（比如腸溶片在胃里就溶解了），不僅可能刺激胃黏膜，還會改變吸收節(jié)奏。
僅pH敏感釋放機制的緩釋或遲釋制劑可能發(fā)生DDI，需結合制劑釋放機制綜合考量，均建議特殊情況咨詢監(jiān)管/審核部門。
三、怎么開展pH依賴性的DDI臨床研究？
試驗關鍵設計
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1、研究人群
優(yōu)先健康受試者，細胞毒性等安全性風險高的藥物，在目標患者人群中開展；需足夠樣本量以評估DDI程度與變異。
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2、研究設計
首選交叉設計（固定序列/隨機）以減少個體差異；藥物半衰期長時可采用平行組設計。
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3、抑制胃酸藥物的選擇
PPI（首選，“最壞情況”評估）：國內建議預用4~7天達藥效穩(wěn)態(tài)，F(xiàn)DA建議4~5天，且FDA明確舉例40mg埃索美拉唑、20mg雷貝拉唑以達到近最大pH升高效應。
H?阻斷劑：研究藥給藥前2小時單次/多次給予，因作用持續(xù)時間短，可通過錯時給藥（如研究藥在H?阻斷劑前2小時或后10~12小時）降低風險。
抗酸劑：單次與研究藥同服，因作用時間短，錯時2小時可規(guī)避風險。
其他考慮因素：避免選擇有其他相互作用機制的ARA，例如奧美拉唑是一種已知的CYP2C19抑制劑，西咪替丁抑制多種CYP酶和轉運體（如CYP2D6、CYP3A4、MATE1和MATE2/K）。
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4、給藥劑量
ARA：采用臨床常用最大劑量，以表征最大DDI效。
研究藥：采用擬定的最大推薦治療劑量（更易受pH影響）。
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5、制劑處方
優(yōu)先使用擬上市處方，早期處方需提供外推至擬上市處方的證據(jù)。
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6、研究藥物的給藥頻次
通常研究藥物采用單次給藥方式。若多次給藥后藥物吸收發(fā)生改變，或者必須采用患者開展研究且單次給藥對需要持續(xù)治療的患者沒有獲益，則建議考慮采用多次給藥方式。
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7、進食條件
空腹條件更能反映最大DDI風險（高脂餐可能因刺激膽汁酸分泌低估風險）；若研究藥需隨餐服用，按后期臨床試驗進食條件開展。
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8、樣本采集與數(shù)據(jù)收集
需覆蓋藥代動力學關鍵指標（AUC0?inf/AUC0?tau、Cmax、Tmax，必要時建議表征Cmin或部分AUC活性代謝產(chǎn)物（影響療效/安全性）需同步檢測。
四、如何運用臨床研究的結果？
結果外推：同類別ARA（如不同PPI）在相似pH升高效應下可外推；若ARA有其他相互作用機制，外推需謹慎。
防控策略：
若研究顯示臨床意義DDI：
PPI：建議避免合用，或開展低劑量PPI的補充研究。
H?阻斷劑：建議避免合用，或通過臨床研究驗證錯時給藥方案。
抗酸劑：推薦錯時給藥（研究藥在抗酸劑前2小時或后2小時），必要時驗證更短間隔可行性。
弱堿性常釋制劑DDI臨床研究結果外推示例圖如下：
五、能否不開展臨床研究？
兩份文件均認可非臨床評估手段的輔助作用：建模與模擬方法。
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群體藥代動力學（PopPK）
需前瞻性記錄給藥信息（ARA/研究藥劑量、時間、食物），強化吸收相血樣采集，按ARA類別（PPI、H?阻斷劑、抗酸劑）作為獨立協(xié)變量分析，對比持續(xù)/偶爾使用ARA患者的藥物暴露。
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生理藥代動力學（PBPK）
主要用于弱堿性藥物，結合生物相關介質溶出數(shù)據(jù)提升預測力，輔助臨床研究設計；FDA特別強調需咨詢審核部門，國內則要求驗證模型可靠性。
六、總結
胃酸依賴性藥物相互作用不是“所有藥都沖突”，若pH依賴性DDI的評估策略和評估方法存在特殊情況，可事先與監(jiān)管機構溝通。
七、案例分享——Dasatinib（Sprycel?）
Dasatinib（達沙替尼）是一種由百時美施貴寶（BMS）開發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑，用于治療慢性期、加速期或急變期的慢性髓細胞白血?。–ML），以及對既往治療耐藥或不耐受的費城染色體陽性（Ph+）急性淋巴細胞白血病（ALL）。
藥物名稱：Dasatinib（Sprycel?）
化學名稱：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2({6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基-1]-2-甲基嘧啶基-4}氨基)-1.3-噻唑-5-酰胺，一水合物
主要成分：達沙替尼
化學結構式：
分子式：C22H26ClN7O2S?H2O
分子量：506.02（一水合物）
溶解度：達沙替尼表現(xiàn)出pH依賴的溶解度，在正常生理pH范圍內，溶解度隨著pH值的增加而降低。
胃pH依賴性DDI研究：
申請人提交了一項關于達沙替尼、抗酸藥和H2受體拮抗劑之間相互作用的研究。以下治療方案以交叉方式施用于24名健康受試者：
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1、治療A
Dasatinib 50mg，每12小時一次（對照組）
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2、治療B
晚上劑量：Dasatinib 50mg，在服用40mg口服法莫替丁前2小時服用
上午劑量：Dasatinib 50mg（在法莫替丁劑量后10小時）
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3、治療C
晚上劑量：Maalox 30mL，在Dasatinib 50mg前2小時服用
上午劑量：Dasatinib 50mg，與Maalox 30mL一起服用
結果如下：
法莫替丁在Dasatinib給藥后2小時使用，不會對Dasatinib的AUC產(chǎn)生任何影響。然而，Dasatinib的Cmax在第一天治療后略有增加（7%）。但是，當Dasatinib在法莫替丁給藥后10小時使用（治療B，第二天）時，會出現(xiàn)顯著下降。Dasatinib在法莫替丁給藥后10小時使用時，Cmax減少63%，AUC0-12減少60%。
對于治療C，在服用Maalox后2小時給予Dasatinib并未顯著改變AUC（增加4%），但Cmax確實增加約26%，這被認為在臨床上并不重要。然而，在第2天（上午劑量）同時服用Dasatinib和Maalox確實導致Dasatinib的Cmax顯著下降（58%）和AUC0-12顯著降低（54%）。
最終這個DDI研究的結論也相應地呈現(xiàn)在了本品的說明書中：
在單次給藥SPRYCEL前2小時給予30mL氫氧化鋁/氫氧化鎂，與達沙替尼平均AUC無相關變化；然而，Dasatinib的平均Cmax增加了26%。
同時給予30mL氫氧化鋁/氫氧化鎂與單次劑量SPRYCEL給藥，導致達沙替尼平均AUC降低55%，達沙替尼平均Cmax降低58%。
法莫替?。℉2拮抗劑）給藥后10小時單次給予SPRYCEL可使Dasatinib的平均AUC降低61%，Dasatinib的平均Cmax降低63%。
國內上市說明書中明確：
在接受本品治療的患者中，應當考慮使用抗酸藥替換H2拮抗劑或質子泵抑制劑?？顾崴幙稍诒酒方o藥前2小時或給藥后2小時服用。
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