2025-09-30 00:00:00來源：微譜醫(yī)藥技術(shù)服務瀏覽量：347
藥物-藥物相互作用（Drug-druginteraction，DDI）是指病人同時或在一定時間內(nèi)由先后服用兩種或兩種以上藥物后所產(chǎn)生的復合效應，可使藥效加強或副作用減輕，也可使藥效減弱或出現(xiàn)不應有的毒副作用。
促變藥：在藥物相互作用中，促使其它藥物濃度或作用改變的藥物，稱為促變藥。 受變藥(底物)：在藥物相互作用中，被其它藥物改變了濃度或作用的藥物，稱為受變藥。
按照發(fā)生DDI的原理，可分為： 1 藥效學DDI 相加作用1+1≈2 協(xié)同作用1+1>2 拮抗作用1+1<1> 2 藥動學DDI 吸收：胃腸道pH值的影響；胃排空及腸蠕動；絡合螯合；吸附；腸內(nèi)代謝；其他 分布：改變蛋白結(jié)合部位(置換)；改變組織血流量 代謝(40%)：酶的抑制；酶的誘導 排泄：腎小球的濾過(結(jié)合型藥物不能通過腎小球的濾過膜)；腎小管的重吸收(被動吸收)；腎小管主動分泌的改變(轉(zhuǎn)運體) 3 藥劑學DDI 藥物配伍相互作用(物理化學變化) 一、代謝酶介導的DDI研究策略
藥物代謝的主要場所是肝臟。肝臟進行生物轉(zhuǎn)化則依賴于微粒體中的多種酶系，其中最重要的是細胞色素P450混合功能氧化酶系統(tǒng)。代謝性相互作用的96%是由P450酶系介導。 正常人肝微粒體10種CYP450含量的構(gòu)成比 ▲?圖源?| 藥學進展，人肝CYP450酶含量與活性研究進展
代謝酶介導的DDI研究策略圖 ▲?圖源?| CDE《藥物相互作用研究技術(shù)指導原則（試行）》
DDI的主要研究內(nèi)容包括但不限于： 1 是否是促變藥 在研藥物是否可改變其它藥物的藥代動力學特征； 2 是否是受變藥 其它藥物是否可改變在研藥物的藥代動力學特征 3 DDI的程度 評估在研藥物藥代動力學參數(shù)的變化程度 4 DDI的臨床意義 評估在研藥物DDI的臨床意義 5 DDI的預防措施 臨床嚴重DDI的防控策略
二、臨床DDI研究的設計與實施要點
ICHM12系統(tǒng)規(guī)范了臨床DDI研究的類型、設計和實施要求，問答文件對樣本量等關(guān)鍵參數(shù)提供了具體指導。
2.1 研究類型選擇 1??獨立與嵌套DDI研究 獨立研究以DDI評價為主要目的；嵌套研究作為其他臨床試驗（如II/III期）的一部分，需預先規(guī)劃和適當設計。 2??指針藥物研究 使用強效指針抑制劑/誘導劑評估最大DDI潛力，結(jié)果可外推至相同機制的其他藥物。 3??預期合并用藥研究 評價與目標人群可能合用藥物的DDI，更具臨床針對性但其結(jié)果可能難以外推至其他藥物。 4??雞尾酒法 同時評價多種酶/轉(zhuǎn)運體的抑制/誘導潛力。 5??生物標志物法 使用內(nèi)源性底物（如CPI、4β-羥基膽固醇）評估DDI潛力。 2.2?關(guān)鍵設計考慮 1??樣本量 通常每組12-20例，變異大或特定目的時需增加。應能可靠評估DDI程度和變異度。 2??劑量選擇 促變藥：臨床最大劑量+最短間隔（評價最大DDI可能）； 受變藥：線性范圍內(nèi)任選劑量，或最可能觀察到DDI的治療劑量。 3??給藥方案 抑制劑：多劑量給藥（除非僅吸收環(huán)節(jié)作用）； 誘導劑：7-14天預處理以達到最大誘導； 底物：若無非時間依賴性PK，可單次給藥，若其具有時間依賴性藥代動力學特征，則底物藥物和促變藥均應以多次給藥的方式進行DDI評價。 4??研究人群 健康受試者（可外推時）或目標患者人群（安全性考慮時）。 5??試驗設計 優(yōu)先選擇交叉設計（減少變異）； 若半衰期長，可采用平行設計（需更大樣本量）。 6??采樣與數(shù)據(jù)分析 采樣需覆蓋完整AUC（包括半衰期延長情況）； 檢測原形藥+關(guān)鍵代謝產(chǎn)物（若機制復雜）； 可稀疏采樣促變藥以確認暴露水平。 2.3?特定酶/轉(zhuǎn)運體DDI評價注意事項 1??CYP酶底物 首選強指針抑制劑/誘導劑； 若結(jié)果陰性，無需進一步研究相同酶的其他促變藥； 若陽性，進一步評估中效促變藥或使用模型預測。 2??CYP酶抑制劑或誘導劑 底物選擇：首選對目標CYP酶活性變化最敏感、特異性高的指針底物進行初始研究。需綜合考慮底物的特異性和在研藥物的抑制/誘導特征。 研究決策： 陰性結(jié)果：若與最敏感底物無相互作用，則無需研究該通路敏感性更低的其他底物。 陽性結(jié)果：若發(fā)現(xiàn)存在相互作用，則應進一步研究相關(guān)的合并用藥底物，并評估其臨床意義。 復雜情況：若在研藥物同時具有抑制和誘導作用，其凈效應可能隨時間變化（初期抑制為主，后期誘導為主）。研究設計需包含早期和晚期的藥代動力學采樣點，以捕捉這種動態(tài)變化。 3??作為UGT底物的藥物 DDI幅度：UGT抑制導致的DDI通常比CYP酶介導的DDI程度更小。 研究決策：是否進行臨床DDI研究取決于藥物的安全窗和與UGT抑制劑合并使用的可能性。 其他考量： 需注意UGT抑制劑可能影響其他途徑，導致復雜機制。 建議同時監(jiān)測原形藥及其葡萄糖醛酸代謝物，以闡明機制并評估活性/毒性代謝物的風險。 可利用UGT基因多態(tài)性數(shù)據(jù)來評估代謝途徑的重要性和潛在DDI程度。 需注意CYP3A誘導劑（通過PXR/CAR）也可能誘導UGT，從而影響UGT底物。 4??作為UGT抑制劑的藥物 UGT抑制的臨床意義通常有限，一般不強制要求進行臨床DDI研究。 決策時需綜合考慮體外抑制數(shù)據(jù)和與特定UGT底物合并使用的可能性及該底物的安全性。 5??作為UGT誘導劑的藥物 UGT可被PXR/CAR激動劑（如CYP3A誘導劑）誘導，但誘導程度弱于CYP3A。 研究策略：如果一個藥物在臨床研究中被證實是中效或強效CYP3A誘導劑（使敏感底物AUC降低≥50%），則應考慮其誘導UGT的潛力，并基于與UGT底物合用的可能性和安全窗等因素，決定是否進行專門的UGT DDI研究。 特別注意：某些藥物可能同時抑制CYP3A但誘導UGT，需綜合判斷其凈效應。 2.4?結(jié)果解讀標準 無效應界值 最佳基于暴露-效應關(guān)系，默認80-125%一般可接受。
三、案例分享——Dasatinib（Sprycel?） Dasatinib（達沙替尼）是一種由百時美施貴寶（BMS）開發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑，用于治療慢性期、加速期或急變期的慢性髓細胞白血?。–ML），以及對既往治療耐藥或不耐受的費城染色體陽性（Ph+）急性淋巴細胞白血病（ALL）。
藥物名稱：Dasatinib（Sprycel?） 化學名稱：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2({6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基-1]-2-甲基嘧啶基-4}氨基)-1.3-噻唑-5-酰胺，一水合物 主要成分：達沙替尼 化學結(jié)構(gòu)式： 分子式：C22H26ClN7O2S?H2O 分子量：506.02（一水合物） 體外研究表明，達沙替尼是一種時間依賴性的CYP3A4抑制劑，因此可能影響CYP3A4底物的藥代動力學。
體內(nèi)研究如下： 試驗設計： 為了研究達沙替尼的抑制潛力，進行了與辛伐他?。ㄒ环NCYP3A4底物）的藥物相互作用研究。48名健康成年受試者在空腹條件下接受以下兩種治療，每種治療之間均有7天的洗脫期： ?隊列A：辛伐他汀 80mg（單次劑量） ?隊列B：辛伐他汀 80mg與達沙替尼100mg 由于達沙替尼是一種時間依賴性的CYP3A4抑制劑，因此達沙替尼的劑量應達到穩(wěn)態(tài)水平因此，本研究的結(jié)果可能低估了達沙替尼對CYP3A4的抑制潛力。 結(jié)果如下： ▲?圖源?| ?Dasatinib ablets ，Clinical pharmacology and biopharmaceutics riview(s), FDA. 幾何均值比(Cmax)和AUC的90%可信區(qū)間表明，達沙替尼的聯(lián)合使用會增加辛伐他汀的暴露量。當與單次劑量的100毫克達沙替尼聯(lián)合使用時，辛伐他汀的暴露量增加了20%至23%，Cmax增加約37%。這表明達沙替尼具有CYP3A4抑制潛力，但其抑制作用不足以被視為弱抑制劑。由于該研究的設計并非最優(yōu)化，達沙替尼的抑制潛力可能比本試驗結(jié)論更為顯著。
說明書中體現(xiàn)為： 達沙替尼與CYP3A4底物同時使用可能會增加CYP3A4底物的暴露。因此，當達沙替尼與具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物聯(lián)用時應當謹慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類（麥角胺、雙氫麥角胺）。
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