納米抗體（Nbs） 是從駱駝科動物或某些軟骨魚類的重鏈抗體中提取的單域抗體片段（VHH）。

與傳統抗體相比，Nbs 具有體積小、穩(wěn)定性高、親和力強、易改造等優(yōu)勢，尤其在靶向傳統抗體難以觸及的表位方面表現突出。

自2018年起，已經有多個納米抗體藥物或相關藥物獲批上市（如賽諾菲的Caplacizumab、康寧杰瑞的Envafolimab、Ablynx的Ozoralizumab、傳奇生物的Cilta-cel）。不過，對于其技術發(fā)展的未來方向和流行趨勢比較缺乏了解。

近日，一組來自重慶理工大學，澳門大學，大連醫(yī)科大學的聯合研究團隊通過對BCMA納米抗體技術的專利全景分析，試圖構建出一副關于BCMA納米抗體的全景藍圖，通過挖掘專利數據，進一步分析了針對BCMA Nbs的專利序列和結構特性，研究人員認為，這一研究將促進Nbs的藥物開發(fā)和未來專利戰(zhàn)略策略。

該研究利用了Derwent Innovation數據庫（德溫特世界專利索引），通過構建基于納米抗體及其變體的檢索策略，共檢索到12,619個DWPI專利家族（59,839條專利記錄）。

由于一般來說，BCMA相關專利主要涉及自免，癌癥和傳染病，大多數專利內容歸類為治療、診斷和生產，為了確保盡量消除疫情這個黑天鵝事件而導致的發(fā)表偏移，研究人員專門排除了SARS-CoV-2相關的專利。

經過系統篩選和過濾后，研究人員最終確定2,812個關鍵專利家族（15,363條專利記錄）用于進一步分析。

分析這些專利的數據表明，自從在2018年首個Nb藥物獲得批準后，專利數量顯著增加。Nb相關技術分為九類，大多數專利(93%)與前五類相關:單克隆Nbs、多特異性Nbs、重組蛋白、細胞療法和基于VHH的綴合物。

中國和美國在專利申請數量上領先，是專利出版物的主要目的地，其次是歐洲、日本、澳大利亞和加拿大。（如下圖所示）

而在主要專利權人方面，Sanofi（2018年賽諾菲39億歐元收購比利時納米抗體公司Ablynx）持有最多專利；其他包括GSK、Merck、Legend Biotech等；學術機構如VIB、VUB、Ghent University也占據重要地位。

自從比利時科學家Cécile Casterman、Raymond Hamers和Serge Muyldermans發(fā)現Nb抗體以來，比利時一直是Nb創(chuàng)新的關鍵國家。

值得注意的是，傳奇生物被認為是第九個開發(fā)出首個基于VHH的CAR-T細胞療法的受讓人，這代表了基于細胞免疫療法Nb的重大進步。

通過構建專利引用網絡，研究還揭示了納米抗體技術的創(chuàng)新生態(tài)和關鍵專利。比如說，最具影響力（被引用最多）的專利是WO1994004678A1（Nb的原始發(fā)現專利），作為納米抗體技術的奠基性專利，該專利對后續(xù)創(chuàng)新產生了深遠影響，最初就是由由VUB的Cécile Casterman和Raymond Hamers于1994年提交。后來VUB的技術轉化誕生了Ablynx，Ablynx自然也在多項專利的技術流動中處于核心地位。

有介于傳奇生物基于Nb抗體的BCMA CAR-T已經獲批，研究人員認為這一里程碑時刻給了分析BCMA Nbs的必要性，因為這不僅僅是證明了Nbs的治療潛力，還表明Nbs還可以再更多領域（細胞治療）進行應用。

研究人員發(fā)現，針對BCMA的專利主要集中在單價/多價Nbs和細胞療法上。

這里，他們總共選擇了39個BCMA相關序列進行分析。研究表明，這些CAR-T的CDR區(qū)存在保守 motifs，這些保守殘基可能在抗原結合和結構穩(wěn)定性中起關鍵作用。

研究人員還比較了序列同一性。他們發(fā)現，這樣一個有趣的事實，一些具有不同序列的Nbs可能共享相似的結構。這或許是一種有趣的“殊途同歸”。

在修飾位點分析中，研究人員發(fā)現，CDR與FR區(qū)域的修飾位點分布存在顯著差異。CDR2易發(fā)生天冬氨酸異構化（AIS），可能影響結合；FR2易發(fā)生甲硫氨酸氧化（MOE），可能影響穩(wěn)定性。

最后研究人員使用了AlphaFold3去預測納米抗體及其與BCMA抗原的結合模式，預測顯示Nb主要結合BCMA的中央結構域（如E12, L18, H19等殘基）；由于不同專利中的Nb可能競爭相同表位……所以到時候可能在這些地方出現專利戰(zhàn)……

總的來說，這項研究為未來Nbs的專利戰(zhàn)可能需要注意的事項提供了先見之明，比如說針對BCMA的專利主要集中在單價/多價Nbs和細胞療法上。一些企業(yè)在Nb上的開發(fā)過程中可能需要注意抗原表位的競爭，這關系到對手會不會進行專利戰(zhàn)。

參考來源：

Xu, J., Wang, Y., Yuan, N., Hu, G., & Hu, Y. (2025). Exploring the nanobody patent landscape: a focus on BCMA sequences and structural analysis. mAbs, 17(1). https://doi.org/10.1080/19420862.2025.2560893

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