MAC藥物是什么？

MAC（Molecular Glue–Antibody Conjugate）是一類新型偶聯(lián)藥物，其基本結(jié)構(gòu)由分子膠類降解劑（molecular glue）通過連接子（linker）偶聯(lián)至抗體（antibody）上構(gòu)成（見圖1）。

圖1

MACs：克服ADC與分子膠的局限

分子膠的短板

在上一期行研專欄文章中，我們提到以PROTAC和MGD為代表的TPD類藥物的重要進(jìn)展在于突破了以往難以成藥的區(qū)域，為潛在靶點(diǎn)的探索打開了大門 。但這類藥物本身也有一定的局限性，以分子膠為例 ：

較差的組織特異性；

半衰期短；

脫靶效應(yīng)等。

傳統(tǒng)ADC藥物的瓶頸

盡管ADC技術(shù)已取得重大進(jìn)展，但其使用細(xì)胞毒性藥物作為載荷仍存在顯著限制：

這些細(xì)胞毒載荷需要較高濃度及長(zhǎng)時(shí)間暴露才能有效殺傷細(xì)胞；

一旦釋放后，便缺乏靶向特異性，對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性；

此類載荷的毒性往往高于常規(guī)化療藥物，且多數(shù)來源于天然產(chǎn)物，使得發(fā)現(xiàn)與開發(fā)新載荷困難；

當(dāng)前可選擇的細(xì)胞毒性載荷種類有限，導(dǎo)致創(chuàng)新性載荷匱乏。

MAC的破局

新型ADC藥物MAC應(yīng)運(yùn)而生。MAC通過整合分子膠與ADC的優(yōu)勢(shì)，有效克服兩者的局限：

由于分子膠被偶聯(lián)至抗體上，可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)遞送至腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，顯著提升靶向性并減少脫靶效應(yīng)；

抗體還可增強(qiáng)分子膠在細(xì)胞內(nèi)的攝取效率并延長(zhǎng)其體內(nèi)半衰期；

與游離分子膠相比，MAC在顯著降低系統(tǒng)暴露濃度的同時(shí)，仍能實(shí)現(xiàn)等效的降解活性，從而拓寬治療指數(shù)（Therapeutic Index）、提高耐受性并減少不良反應(yīng)；

MAC結(jié)合了分子膠的底物選擇性與抗體的抗原特異性，實(shí)現(xiàn)“雙重精準(zhǔn)靶向”——即對(duì)腫瘤細(xì)胞的雙層特異識(shí)別，同時(shí)最大限度降低脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

憑借上述特征，MAC被認(rèn)為是極具潛力的下一代治療模式，代表了靶向蛋白降解與抗體偶聯(lián)技術(shù)融合的新方向。

MACs 的作用機(jī)制

MAC的作用機(jī)制在早期步驟上與傳統(tǒng)ADC相似，但在細(xì)胞殺傷機(jī)制上存在根本區(qū)別。

1

結(jié)合階段

MAC中的單克隆抗體首先識(shí)別并結(jié)合癌細(xì)胞表面的特定抗原；

2

內(nèi)吞與釋放

結(jié)合后，MAC通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，形成內(nèi)體結(jié)構(gòu)；

3

裂解與釋放

在溶酶體中，連接子被降解，釋放出活性分子膠；

4

降解機(jī)制

分子膠在細(xì)胞質(zhì)中誘導(dǎo)E3泛素連接酶與特定底物蛋白近距離結(jié)合，促使底物發(fā)生泛素化并被26S蛋白酶體降解；

5

細(xì)胞死亡

目標(biāo)蛋白的降解最終導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡或功能性死亡（見圖2）。

與傳統(tǒng)ADC“細(xì)胞毒殺”不同，MAC通過催化性降解實(shí)現(xiàn)“以降代殺”，代表了抗體偶聯(lián)藥物機(jī)制的質(zhì)變。

圖2

DAC與MAC的對(duì)比

那么Payload以PROTAC為主的DAC和從中衍生出的MAC有什么異同之處呢？

隨著分子膠項(xiàng)目進(jìn)入臨床前后期，其潛在的系統(tǒng)毒性問題可通過組織特異性抗體遞送得到緩解。因此，分子膠領(lǐng)域正在借鑒ADC與DAC的成熟設(shè)計(jì)原則（如連接化學(xué)與偶聯(lián)技術(shù)），開發(fā)以分子膠為payload的抗體偶聯(lián)物（MAC）。這一策略實(shí)現(xiàn)了分子膠降解機(jī)制與抗體精準(zhǔn)遞送的完美融合，被視為未來靶向蛋白降解治療的關(guān)鍵發(fā)展方向。

MAC相關(guān)管線

目前全球MAC藥物在研管線在10條左右，其中Orum為該領(lǐng)域的代表，相關(guān)管線已進(jìn)入臨床。可惜的是，4月28日，Orum Therapeutics 宣布對(duì)公司產(chǎn)品管線進(jìn)行戰(zhàn)略性更新，終止對(duì)ORM-5029的進(jìn)一步臨床開發(fā)。但是Orum 并未放棄MAC方向，另兩條管線ORM-1153和ORM-1023還在繼續(xù)研發(fā)，其中ORM-1153正在臨床1期階段。

走在該領(lǐng)域前沿的公司還有Immunwork、Kintor/Medilink、Legochem、Novartis等，但都尚處于臨床前研發(fā)階段。

隨著Orum等標(biāo)桿企業(yè)的管線推進(jìn)，MAC技術(shù)正由概念驗(yàn)證走向早期產(chǎn)業(yè)化階段。未來3–5年內(nèi)或?qū)⒂瓉硎讉€(gè)MAC臨床結(jié)果，標(biāo)志該領(lǐng)域從理論走向應(yīng)用。

MAC的興起正重新定義抗體偶聯(lián)藥物的創(chuàng)新邏輯，而皓元醫(yī)藥在載荷合成與生物偶聯(lián)領(lǐng)域的長(zhǎng)期積累，以及在小分子降解劑領(lǐng)域豐富的成功案例，使其能夠率先助力全球客戶布局這一新興賽道。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://doi.org/10.1016/j.tips.2025.04.002

[2]https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01289

[3]https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.09.009

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