經(jīng)過(guò)數(shù)十年的探索，結(jié)直腸癌領(lǐng)域目前已建立起手術(shù)、放化療、靶向治療、免疫治療等多手段協(xié)同的綜合治療體系，患者的選擇日益豐富，治療狀況得到了極大改善。本文中，我們將再次回顧科學(xué)家攻堅(jiān)這一全球第二大癌癥“殺手”的歷程，向?yàn)檫@一領(lǐng)域付出努力和心血的所有人致敬。

化療70年進(jìn)化史

盡管人類(lèi)對(duì)結(jié)直腸癌的認(rèn)知已跨越千年，但早期結(jié)直腸癌等諸多實(shí)體腫瘤的的治療只能依賴(lài)外科手術(shù)，患者長(zhǎng)期生存狀況并不理想。直到上世紀(jì)50年代，化療的出現(xiàn)打破這一困境，開(kāi)啟了結(jié)直腸癌治療新紀(jì)元。

1957年，彼時(shí)美國(guó)威斯康星大學(xué)Charles Heidelberger博士團(tuán)隊(duì)基于“腫瘤細(xì)胞對(duì)尿嘧啶的消耗遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞”這一現(xiàn)象，創(chuàng)新性提出“設(shè)計(jì)尿嘧啶結(jié)構(gòu)類(lèi)似物以干擾腫瘤代謝”。隨后，研究聚焦于DNA合成中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)——脫氧尿嘧啶核苷酸向脫氧胸苷酸的轉(zhuǎn)化過(guò)程，最終成功開(kāi)發(fā)出5-氟尿嘧啶（5-FU）。

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早期，單用5-FU的療效依然有限：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的中位總生存期（mOS）僅7.7個(gè)月，客觀緩解率僅10%。科學(xué)家嘗試在臨床中加用增強(qiáng)5-FU效力的調(diào)節(jié)劑亞葉酸，使患者的mOS大幅提升至12.2個(gè)月。這一聯(lián)合方案不僅提升了治療效果，也為后續(xù)結(jié)直腸癌化療進(jìn)入“聯(lián)合治療時(shí)代”奠定了基礎(chǔ)。

在此階段，更多化療藥物涌現(xiàn)，不斷突破結(jié)直腸癌療效瓶頸。其中，奧沙利鉑、伊立替康相繼出現(xiàn)，催生了兩大經(jīng)典聯(lián)合方案：5-FU/亞葉酸+奧沙利鉑、5-FU/亞葉酸+伊立替康。而在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化的三藥聯(lián)合方案——5-FU/亞葉酸+奧沙利鉑+伊立替康，更是將轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的mOS進(jìn)一步提升至22.6個(gè)月，較早期單藥5-FU時(shí)代實(shí)現(xiàn)了近3倍的生存期突破。

2001年，口服卡培他濱獲FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療，其療效與靜脈輸注5-FU/亞葉酸相當(dāng)，但使用更便捷；2015年，曲氟尿苷/替匹嘧啶復(fù)方制劑被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的三線治療，進(jìn)一步豐富了患者的后線治療選擇。

然而，化療因“無(wú)差別殺傷”的固有機(jī)制，常導(dǎo)致患者耐受性不佳，這也促使科研人員將目光轉(zhuǎn)向更精準(zhǔn)的方向——靶向與免疫治療。

精準(zhǔn)破局：靶向治療的探索與征程

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，癌癥的治療整體進(jìn)入靶向療法時(shí)代。靶向療法通過(guò)特異性針對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號(hào)通路或分子靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”，將癌癥治療帶入新紀(jì)元。在結(jié)直腸癌領(lǐng)域，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）靶點(diǎn)異常的發(fā)生率較高，針對(duì)這兩大靶點(diǎn)的深入探索與新藥研發(fā)，為后續(xù)結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療奠定核心基礎(chǔ)。

2004年，靶向VEGF的單克隆抗體Avastin（bevacizumab，貝伐珠單抗）獲FDA批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，由此開(kāi)啟結(jié)直腸癌抗血管生成治療時(shí)代。此后，更多抗血管生成新藥陸續(xù)獲監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)：抗VEGF-A重組融合蛋白Zaltrap（aflibercept，阿柏西普）、抗VEGFR2抗體Cyramza（ramucirumab，雷莫西尤單抗）、口服VEGFR-1/2/3小分子抑制劑愛(ài)優(yōu)特（fruquintinib，呋喹替尼）等。這些新藥的出現(xiàn)，不僅使靶向治療成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌綜合管理中的重要一環(huán)，也為后續(xù)更多靶點(diǎn)的研發(fā)提供思路。

EGFR是另一個(gè)抗腫瘤核心靶點(diǎn)，這是一種指導(dǎo)“腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)”的信號(hào)通路靶點(diǎn)。2004年，抗EGFR抗體Erbitux（cetuximab，西妥昔單抗）獲FDA批準(zhǔn)，治療伊立替康化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；2006年，全人源化抗EGFR抗體Vectibix（panitumumab，帕尼單抗）獲批同適應(yīng)癥，憑借更低的免疫原性進(jìn)一步提升了安全性。

多款靶向新藥的獲批顯著提升了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療狀況。然而，多項(xiàng)研究證實(shí)，攜帶KRAS基因突變的患者無(wú)法從中獲益。這一發(fā)現(xiàn)不僅推動(dòng)臨床建立了EGFR靶向治療的適用人群篩選標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步提升治療的精準(zhǔn)度，也推動(dòng)著研發(fā)人員轉(zhuǎn)向?qū)RAS靶向新藥的開(kāi)發(fā)。

近年來(lái)，一直以“不可成藥”靶點(diǎn)著稱(chēng)的KRAS靶向藥取得突破性進(jìn)展，多款新藥陸續(xù)獲批上市。在結(jié)直腸癌適應(yīng)癥上，兩款KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）和Lumakras（sotorasib）已經(jīng)先后獲FDA批準(zhǔn)，分別聯(lián)合西妥昔單抗、帕尼單抗治療攜帶KRAS G12C突變的經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成人患者，成功為這一難治亞型結(jié)直腸癌患者帶來(lái)靶向新藥。

BRAF靶點(diǎn)同樣在結(jié)直腸癌靶向治療領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。BRAF蛋白是細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，通過(guò)向細(xì)胞內(nèi)傳遞促進(jìn)分裂等信號(hào)參與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控。目前已發(fā)現(xiàn)多種BRAF突變類(lèi)型，其中攜帶BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌患者約占全部病例的8%，且預(yù)后普遍較差。2020年，口服BRAF V600E抑制劑Braftovi（encorafenib，恩考芬尼）聯(lián)合西妥昔單抗獲FDA批準(zhǔn)，用于攜帶BRAF V600E突變且至少接受過(guò)一次前期治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

多激酶抑制劑的出現(xiàn)進(jìn)一步豐富了現(xiàn)有治療體系。2012年，Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）獲FDA批準(zhǔn)用于三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，其可同時(shí)抑制BRAF、VEGFR1/2/3等多個(gè)與腫瘤生長(zhǎng)、血管生成相關(guān)的靶蛋白，提供了一種“多靶點(diǎn)協(xié)同抑制”的新思路，也為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌后線治療提供了新的選擇。

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“罕見(jiàn)”分子亞型患者迎新藥獲批

除上述結(jié)直腸癌治療常見(jiàn)靶點(diǎn)外，針對(duì)一些相對(duì)罕見(jiàn)的分子亞型，陸續(xù)有靶向療法成功研發(fā)上市。

HER2基因擴(kuò)增/過(guò)表達(dá)在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的發(fā)生率僅為3%左右，是一類(lèi)罕見(jiàn)的分子亞型，但與患者侵襲性腫瘤表型、癌癥高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及化療響應(yīng)有限相關(guān)。近幾年，針對(duì)這一靶點(diǎn)的結(jié)直腸癌新藥也迎來(lái)關(guān)鍵突破。

2022年，HER2抗體Perjeta（pertuzumab，帕妥珠單抗）與Herceptin（trastuzumab，曲妥珠單抗）聯(lián)合方案在日本獲批，用于晚期或復(fù)發(fā)性HER2陽(yáng)性結(jié)腸癌或直腸癌患者。2023年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首款針對(duì)HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的口服小分子HER2抑制劑Tukysa（tukatinib，圖卡替尼），該療法可與曲妥珠單抗聯(lián)用治療RAS野生型HER2陽(yáng)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。隨后，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，德曲妥珠單抗）作為首款“不限癌種”HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）獲FDA批準(zhǔn)，為包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤患者提供了新的治療選擇。

其他受關(guān)注的罕見(jiàn)基因變異還包括涉及RET、NTRK1、ALK、ROS1、FGFR2及NRG1等酪氨酸激酶基因的融合事件，在結(jié)直腸癌中的總體發(fā)生率約為1.4%。針對(duì)這些靶點(diǎn)，多款“不限癌種”的創(chuàng)新療法已陸續(xù)獲批。

自2018年起，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了多款TRK抑制劑，包括Vitrakvi（larotrectinib，拉羅替尼）、Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）和Augtyro（repotrectinib，瑞普替尼），豐富了NTRK融合突變相關(guān)結(jié)直腸癌患者的治療選擇。2022年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)選擇性RET受體酪氨酸激酶抑制劑Retsevmo（selpercatinib，塞普替尼）為RET基因融合亞型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者提供了針對(duì)性療法。

免疫療法解鎖更多抗癌可能性

在靶向治療取得突破的同時(shí)，PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑等免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)調(diào)動(dòng)自身T細(xì)胞攻擊腫瘤，為結(jié)直腸癌等癌癥的治療提供了另一種全新思路。

在結(jié)直腸癌患者中，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）與錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）是兩類(lèi)常見(jiàn)的遺傳異常。這類(lèi)變異會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)機(jī)制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞積累大量突變，形成極高的腫瘤突變負(fù)荷，使腫瘤具備更強(qiáng)的免疫原性。也正因如此，MSI-H/dMMR型腫瘤對(duì)免疫治療的響應(yīng)潛力良好。目前，已有多款免疫療法獲批用于攜帶此類(lèi)突變的結(jié)直腸癌患者。

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2017年，PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab，納武利尤單抗）單藥獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療MSI-H/dMMR型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌二線治療。2020年，PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）單藥獲FDA批準(zhǔn)，用于上述結(jié)直腸癌亞型一線治療。在臨床研究中，相比于標(biāo)準(zhǔn)化療，Keytruda單藥治療將MSI-H/dMMR型不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%，并實(shí)現(xiàn)中位無(wú)進(jìn)展生存期翻倍（16.5個(gè)月 vs 8.2個(gè)月），兩年無(wú)進(jìn)展生存率也遠(yuǎn)高于化療組（48% vs 19%）。

其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物也在MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌治療中展現(xiàn)出價(jià)值。PD-1抑制劑Jemperli（dostarlimab，多塔利單抗）于2021年獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，用于dMMR型復(fù)發(fā)性或晚期實(shí)體瘤（包括結(jié)直腸癌）患者化療后的二線治療。值得一提的是，這款新藥近期還在dMMR局部晚期直腸癌一線療法2期臨床研究中取得亮眼數(shù)據(jù)。根據(jù)GSK于2024年6月公布的一項(xiàng)長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，42名完成Jemperli治療的患者中顯示出“前所未見(jiàn)”的100%臨床完全緩解率（cCR），前24例評(píng)估患者在中位隨訪26.3個(gè)月期間，觀察到持續(xù)的臨床完全緩解，意味著這些患者在超過(guò)2年的時(shí)間里持久無(wú)癌?；谠撗芯拷Y(jié)果，F(xiàn)DA已經(jīng)授予Jemperli第二項(xiàng)突破性療法認(rèn)定。

中國(guó)NMPA也先后批準(zhǔn)了多款PD-1/PD-L1抑制劑用于MSI-H/dMMR型實(shí)體瘤治療，包括恩維達(dá)（恩沃利單抗）、百澤安（替雷利珠單抗）、普佑恒（普特利單抗）。

科學(xué)家們還在積極探索免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥策略，以提升治療療效。比如，今年4月，Opdivo與CTLA-4抑制劑Yervoy（ipilimumab，伊匹木單抗）聯(lián)用方案獲FDA批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療。

一體化CRDMO平臺(tái)鋪就希望之路

盡管目前結(jié)直腸癌患者已經(jīng)有了豐富的治療手段，但一些關(guān)鍵挑戰(zhàn)仍亟待解決，包括耐藥性頻發(fā)、腫瘤異質(zhì)性造成的個(gè)體療效差異等等。基于此，全球醫(yī)藥行業(yè)也在持續(xù)開(kāi)發(fā)更多創(chuàng)新療法，持續(xù)聚焦結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域未滿足的臨床需求。

新藥研發(fā)的加速離不開(kāi)創(chuàng)新生態(tài)圈的合作。藥明康德多年以來(lái)通過(guò)其一體化、端到端的CRDMO平臺(tái)，為包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的廣泛疾病新藥研發(fā)提供從藥物研究（R）、開(kāi)發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的支持，助力全球合作伙伴加速突破性療法面世，早日造福病患。在全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的數(shù)十款結(jié)直腸癌治療藥物中，就有多款得到了藥明康德的支持。

在科學(xué)力量的推動(dòng)下，我們堅(jiān)信，更多突破性療法將不斷涌現(xiàn)，為患者帶來(lái)更光明的未來(lái)。展望未來(lái)，藥明康德也將繼續(xù)秉持“讓天下沒(méi)有難做的藥，難治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好藥新藥問(wèn)世。

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