KT-485（SAR447971）是一款全球首創(chuàng)、具有選擇性和強效性的口服 IRAK4 降解劑，目前正處于研發(fā)階段，用于治療存在重大患者需求的免疫炎癥性疾病。KT-485 是賽諾菲與 Kymera 公司合作開發(fā)的第二代 IRAK4 降解劑，與第一代 IRAK4 降解劑 KT-474 相比，其效力和特異性均有所提升，已被賽諾菲列為重點臨床開發(fā)項目。在這一優(yōu)先級決策之前，KT-474 已在健康志愿者以及化膿性汗腺炎（HS）和特應性皮炎（AD）患者中完成了 Ⅰ 期研究。

IRAK4 是先天免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也是介導 IL-1 和 toll 樣受體信號傳導的 myddosome 復合體的核心蛋白。作為一種支架激酶，IRAK4 處于先天免疫和適應性免疫反應的交叉界面，其功能多樣，具體取決于自身的激酶活性和支架功能。通過降解作用徹底清除 IRAK4，可同時影響其激酶功能和支架功能，因此有望實現(xiàn)廣泛且耐受性良好的抗炎效果，為多種免疫炎癥性疾病提供一種全新的治療方法。迄今為止的臨床數(shù)據(jù)表明，IRAK4 降解療法有望在口服藥物中實現(xiàn)上游生物制劑的聯(lián)合活性，適用于多種疾病的治療。

已有研究表明 TLR/IL-1 通路與多種疾病的發(fā)病機制相關(guān)，這些疾病也成為 IRAK4 降解劑的潛在應用方向，包括：化膿性汗腺炎（HS）、特應性皮炎（AD）、銀屑病、泛發(fā)性膿皰型銀屑病、炎癥性腸病（IBD）、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病（SSc ILD）、類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PSA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、骨關(guān)節(jié)炎（OA）、進行性系統(tǒng)性硬化癥（PSS）、多發(fā)性硬化癥（MS）、年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）。

IRF5（干擾素調(diào)節(jié)因子 5）是一種以往難以成藥的轉(zhuǎn)錄因子，同時也是先天免疫與適應性免疫反應通路的關(guān)鍵調(diào)控因子。該通路涉及促炎細胞因子（腫瘤壞死因子 α、白細胞介素 - 6、白細胞介素 - 12、白細胞介素 - 23）、B 細胞活化（自身抗體產(chǎn)生）以及 Ⅰ 型干擾素。

IRF5 在樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞、B 細胞等特定細胞類型中選擇性表達和激活。其細胞特異性與疾病激活特異性特征，使其有望在阻斷細胞特異性免疫失調(diào)的同時，不影響正常細胞功能。

由于存在多個復雜的激活步驟，且 IRF 家族成員間同源性較高，傳統(tǒng)小分子抑制劑難以靶向 IRF5。而 KT-579 是一款強效、選擇性口服降解劑，有望成為首個靶向 IRF5 的治療藥物。

在臨床前研究中，KT-579 能在多種臨床前實驗物種中，以及所有與疾病相關(guān)的組織中實現(xiàn) IRF5 降解。在狼瘡和類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）的臨床前模型中，KT-579 的療效與具有臨床活性或已上市的小分子抑制劑、生物制劑相當，部分情況下甚至更優(yōu)。

在臨床前安全性研究中，即使?jié)舛冗_到預期人體有效濃度的 200 倍，KT-579 也未顯示出任何不良反應。對于需要有效且耐受性良好口服療法的多種疾病，KT-579 具有廣泛應用的潛力。

VAV1（鳥苷酸交換因子 1）是 VAV 家族（包括 VAV1、VAV2、VAV3）中的核心成員，其編碼基因位于人類染色體 11p15.5，主要表達于T 細胞、B 細胞、巨噬細胞等。VAV1作為免疫細胞信號傳導的核心分子，對 T 細胞和 B 細胞的發(fā)育、活化及功能調(diào)控具有雙重特異性作用，是潛在同時靶向T細胞和B細胞的自免靶點。以VAV1為靶點的治療策略有可能在多種T/B細胞介導的自免疾病中發(fā)揮作用，可以涵蓋絕大部分自身免疫和炎癥性疾病，包括：類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、銀屑病、強直性脊柱炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等。

MRT-6160是first-in-class選擇性VAV1分子膠降解劑，作用于 T/B 細胞受體下游，可減少促自身免疫細胞因子。由Monte Rosa 公司開發(fā)，于2024年10月被諾華斥資超 22 億（預付款 1.5 億）收購，獲全球權(quán)益，將推進Ⅱ期及以后開發(fā)。在臨床前研究中，MRT - 6160 已經(jīng)展現(xiàn)出良好的效果，在T細胞移植的IBD模型和膠原誘導的關(guān)節(jié)炎（CIA）自免疾病模型中能顯著減輕疾病癥狀。作為首款同類選擇性 VAV1 分子膠降解劑，可快速降解 VAV1，并且降解效果與暴露量呈劑量依賴性，在緩解類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病和銀屑病等多種自身免疫及炎癥性疾病癥狀方面，具有很大的潛力。隨著研發(fā)的推進，MRT -6160有望為眾多自身免疫疾病患者帶來新的治療選擇。

NLRP3（NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白 3）是先天免疫系統(tǒng)中至關(guān)重要的 “炎癥中樞”，作為 NLR 家族成員，其核心功能是組裝形成 NLRP3 炎癥小體，一種由 NLRP3、接頭蛋白 ASC 及效應蛋白 Pro-Caspase-1 構(gòu)成的多蛋白復合物，廣泛表達于巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞中。NLRP3 的異常激活（如 NLRP3 基因突變導致的持續(xù)活化）會打破免疫平衡，形成 “炎癥 - 損傷” 惡性循環(huán)，成為多種疾病的關(guān)鍵驅(qū)動因素：在自身炎癥性疾病中，其突變引發(fā)冷凍素蛋白相關(guān)周期性綜合征（CAPS），表現(xiàn)為反復發(fā)熱、皮疹與器官損傷；在自身免疫疾病中，它參與類風濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)炎癥、炎癥性腸病的腸道黏膜損傷；同時，其過度激活還與神經(jīng)退行性疾?。ㄅ两鹕?、阿爾茨海默病）的神經(jīng)炎癥、代謝疾?。ǚ逝帧⒎蔷凭灾靖窝祝┑闹窘M織炎癥，以及心血管疾病（動脈粥樣硬化）的斑塊不穩(wěn)定密切相關(guān)，覆蓋 “自免-代謝-神經(jīng)-心血管”多疾病領(lǐng)域。

當前NLRP3的靶向治療已進入 “差異化突破” 階段，行業(yè)布局活躍，前有諾華、羅氏等 MNC 通過收購補強管線，后有藥捷安康的TT-02332高價出海（TT-02332 交易價值 8.815 億美元），進一步推動了NLRP3 賽道成為全球創(chuàng)新藥研發(fā)的新焦點，為自免領(lǐng)域炎癥相關(guān)疾病提供了治療的新方向。