當(dāng)一款基因療法只為一個(gè)人定制，如何證明其有效性與安全性？如何讓它合規(guī)上市？這已成為困擾整個(gè)細(xì)胞與基因治療行業(yè)的首要難題。現(xiàn)在，F(xiàn)DA局長Martin Makary和CBER主任Vinay Prasad撰文，在《新英格蘭雜志》給出了明確答案。通過一個(gè)成功救治罕見病嬰兒的真實(shí)案例，F(xiàn)DA首次系統(tǒng)闡述“合理機(jī)制”的全新監(jiān)管路徑。它明確：當(dāng)隨機(jī)試驗(yàn)不可行時(shí)，基于強(qiáng)大的生物學(xué)原理與確切的臨床獲益，即使樣本量極小，療法也能獲得認(rèn)可。這份指南，不僅是一個(gè)案例解讀，更是細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域期待已久的監(jiān)管破冰信號(hào)，將直接決定未來眾多前沿療法的命運(yùn)。下面將對FDA發(fā)表的文章（FDA’s New Plausible Mechanism Pathway）進(jìn)行編譯介紹。定制化、個(gè)性化療法具有巨大潛力，但也對藥物和生物制品的傳統(tǒng)研發(fā)模式提出挑戰(zhàn)。FDA致力于提供監(jiān)管指導(dǎo)和鼓勵(lì)，為那些無法通過隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行評估的產(chǎn)品，規(guī)劃進(jìn)入市場的路徑。近期一例針對一名患有氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏癥兒童的DNA堿基編輯案例，展示了FDA新型“合理機(jī)制”通道的基本原則。嬰兒K.J.是一名男性新生兒，出生后48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)了CPS1缺乏癥的體征和癥狀。該缺乏癥導(dǎo)致血氨水平升高，并使患者無法處理攝入的蛋白質(zhì)。全面的基因組測序發(fā)現(xiàn)CPS1的雙等位基因突變。在FDA用一周時(shí)間處理的單患者擴(kuò)大使用IND申請下，K.J.的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)得以生產(chǎn)并連續(xù)輸注三劑脂質(zhì)納米顆粒，它們包含一條靶向CPS1的向?qū)NA和一段編碼腺嘌呤堿基編輯器（k-abe）的信使RNA，專門針對患者的突變進(jìn)行修復(fù)。此后，K.J.能夠處理更多膳食蛋白質(zhì)，對氮清除藥物的需求減少，并伴隨一致的臨床改善。該案例展現(xiàn)了FDA“合理機(jī)制”通道的幾個(gè)核心方面：第一，明確的分子或細(xì)胞異常，而不是寬泛的共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)。FDA將把此通道用于病因明確的疾病（例如具備特定遺傳改變且與疾病表現(xiàn)明確相關(guān)的遺傳?。?/span>，而不是那些由一組臨床表現(xiàn)或大量不明確的全基因組關(guān)聯(lián)所定義的疾病，以避免將通道誤用在表現(xiàn)類似但生物學(xué)基礎(chǔ)完全不同的情況中。第二，開發(fā)針對基礎(chǔ)或近端生物學(xué)改變的醫(yī)療產(chǎn)品。例如，糖皮質(zhì)激素可用于多種疾病，但由于其與致病機(jī)制的距離太遠(yuǎn)，因此不符合該通道的要求。比方說，CPS1缺乏癥及類似尿素循環(huán)障礙的自然病程顯示，在嬰兒早期，由于頻繁發(fā)生高氨血癥，會(huì)出現(xiàn)進(jìn)行性神經(jīng)損傷，直到嬰兒長到足以接受肝移植。第四，確認(rèn)靶點(diǎn)已成功被藥物作用、成功編輯，或兩者兼具。在K.J.的案例中，小鼠模型顯示有42%的肝細(xì)胞成功完成編輯，但由于需要侵入性的肝活檢，目前尚未確認(rèn)嬰兒體內(nèi)的基因編輯情況。當(dāng)活檢在臨床上適宜時(shí)，F(xiàn)DA將其視為支持證據(jù)。同時(shí)，F(xiàn)DA意識(shí)到許多動(dòng)物研究的局限性，并會(huì)在可能情況下接受非動(dòng)物模型。對于某些不可活檢的靶組織（如視網(wǎng)膜），F(xiàn)DA會(huì)考慮部分患者的靶點(diǎn)成功編輯，甚至在特定情況下，僅憑“首例人體給藥者”的成功結(jié)果即可。對于持續(xù)惡化的疾病，持續(xù)的改善將受到FDA正面評價(jià)。對于呈周期性波動(dòng)的疾病，F(xiàn)DA將關(guān)注長期的疾病緩解期。FDA將考慮患者以自身病程作為對照，但臨床數(shù)據(jù)必須強(qiáng)至足以排除“均值回歸”效應(yīng)。傳統(tǒng)上，單患者擴(kuò)大使用主要用于使那些缺乏其他治療選擇的患者，可以同情性使用已經(jīng)在臨床試驗(yàn)評估中的實(shí)驗(yàn)性療法，并不期望這些患者的數(shù)據(jù)用于上市申請。然而，K.J.的案例強(qiáng)調(diào)了“為個(gè)體突變量身定制”的療法有潛力生成關(guān)鍵的安全性和有效性數(shù)據(jù)，從而推動(dòng)開發(fā)可針對多種突變進(jìn)行修改的產(chǎn)品。一旦制造商已成功地為連續(xù)幾個(gè)患者提供不同定制的治療方案，F(xiàn)DA將著手為該產(chǎn)品授予上市授權(quán)。隨后，制造商能夠利用此類個(gè)性化產(chǎn)品的平臺(tái)數(shù)據(jù)，為類似產(chǎn)品在其他條件下獲得市場批準(zhǔn)。根據(jù)證據(jù)的強(qiáng)度，批準(zhǔn)可以選擇使用加速通道或常規(guī)途徑。上市后，贊助方需要收集真實(shí)世界證據(jù)，以確認(rèn)療效的持續(xù)性，并證明不存在超靶編輯（使用雙方提前同意并適應(yīng)該疾病的風(fēng)險(xiǎn)–獲益標(biāo)準(zhǔn)）。同時(shí)，還需研究早期治療對兒童生長與發(fā)育里程碑的影響，并監(jiān)測意外安全信號(hào)。FDA會(huì)考慮可行性。例如，神經(jīng)系統(tǒng)的超靶編輯難以評估，而造血系統(tǒng)則更具可行性。安全性評估將結(jié)合基礎(chǔ)疾病、治療效果以及毒性緩解的可能性。FDA支持減少超靶風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)方法，并可要求在臨床試驗(yàn)或上市后研究中確認(rèn)。風(fēng)險(xiǎn)容忍度取決于風(fēng)險(xiǎn)–收益平衡。FDA可調(diào)整伴隨用藥、縮小使用適應(yīng)癥、或修改警告和限制。雖然FDA將優(yōu)先處理罕見病，特別是那些致死性或?qū)е聝和瘒?yán)重殘疾的疾病，但“合理機(jī)制”通道同樣適用于常見疾病，尤其是那些缺乏替代治療，或在現(xiàn)有治療后仍存在巨大未滿足需求的疾病。例如，一個(gè)具有150種遺傳突變但功能影響相同的疾病，可能需要150種不同療法，而“合理機(jī)制”通道非常適用于這種模式。對于藥效與生物學(xué)合理性一致且與臨床結(jié)果相符的產(chǎn)品，小樣本量、設(shè)計(jì)恰當(dāng)?shù)难芯考纯芍С制湓S可。這一理念，本質(zhì)上正是“合理機(jī)制”通道的體現(xiàn)。盡管上述考量主要從生物制品開發(fā)的角度呈現(xiàn)，且基因和細(xì)胞療法的進(jìn)展備受關(guān)注，但其實(shí)這些原則同樣可以適用于其他藥物。某些疾病可能會(huì)開發(fā)出多種相關(guān)但結(jié)構(gòu)不同的小分子或抗體，F(xiàn)DA將會(huì)為其“個(gè)性化部署策略”給予批準(zhǔn)。類似的上市后要求可能存在，但會(huì)與FDA更廣泛的去監(jiān)管議程平衡，例如近期取消CAR-T治療繁瑣且不必要的REMS要求。批評者可能認(rèn)為無需新通道，現(xiàn)有FDA機(jī)制足以處理定制化、變革性療法。然而，F(xiàn)DA從患者、家屬、研究者、臨床醫(yī)生和開發(fā)者那里聽到的反饋是：現(xiàn)有法規(guī)過于繁瑣、要求不必要、患者保護(hù)并不清晰且扼殺創(chuàng)新。我們認(rèn)同這一觀點(diǎn)。也有人或許主張，可以提出替代“合理機(jī)制”通道的其他方案。但該通道是在與內(nèi)部和外部利益相關(guān)者會(huì)面后制定的，F(xiàn)DA仍然歡迎進(jìn)一步的反饋和建議。而對患者和家庭而言，時(shí)間不容等待。在距人類基因組測序近30年后，定制化療法已接近現(xiàn)實(shí)。FDA將作為伙伴與指引者，推動(dòng)這些療法的上市，我們的監(jiān)管策略也將隨科學(xué)進(jìn)步的速度不斷演進(jìn)。
