2025-12-05 09:19:55來源：鼎泰集團TriApex瀏覽量：298
2025 年 12 月 2 日，美國 FDA 發(fā)布了“Monoclonal Antibodies: Streamlined Nonclinical Safety Studies – Guidance for Industry”指南草案，為單克隆抗體藥物（后文簡稱“單抗”）的非臨床安全性評價提供了更具針對性的考量。本文旨在梳理其科學見解與監(jiān)管邏輯，并結合案例淺析對單抗研發(fā)的實踐意義。該指南不僅是一份技術文件，更反映了以機制為導向、以證據(jù)為基礎的現(xiàn)代藥物開發(fā)哲學，或?qū)⒋偈剐袠I(yè)逐步從“合規(guī)驅(qū)動”的動物試驗向“科學驅(qū)動”的整合型風險評估演進。 圖 1. Monoclonal Antibodies: Streamlined Nonclinical Safety Studies – Guidance for Industry 指南草案[1] 聲明 本文僅為行業(yè)科普及學術研究用途，不構成對任何藥品、醫(yī)療器械或相關產(chǎn)品的推廣、推薦或商業(yè)宣傳。文中提及內(nèi)容均基于公開資料，不涉及具體產(chǎn)品功效暗示或商業(yè)利益關聯(lián)；若與特定品牌或產(chǎn)品名稱有所提及，均為事實描述，不代表任何商業(yè)導向。請讀者勿將相關信息作為醫(yī)療建議或購買依據(jù)，任何診療或用藥請遵從專業(yè)醫(yī)師意見。 ★ 文章導覽 ★ 01 單抗非臨床安全性評價的再思考 02 FDA 指南草案解讀 03 抗體類藥物簡化評估策略的既往案例 04 對行業(yè)研發(fā)策略的啟發(fā) 05 結語 單抗非臨床安全性評價的再思考 1.1 歷史沿革與監(jiān)管痛點 傳統(tǒng)的非臨床安全性評估體系源于針對小分子藥物所建立的假設框架：毒性多由脫靶效應或活性代謝產(chǎn)物引發(fā)，因此需要依賴多種屬、長期給藥研究來識別潛在的安全性風險，并評估不同種屬在代謝途徑和代謝產(chǎn)物上的潛在差異。然而，由于單抗具有靶點特異性高、組織分布有限、非肝臟代謝等特點，其臨床毒性主要表現(xiàn)為靶點介導的藥理效應過度放大。 在這樣的特性背景下，沿用舊范式容易導致兩種問題： 動物預測價值有限：許多靶點具有人源特異性，或其在動物中的表達水平與生理學功能常有不同，導致基于動物毒性數(shù)據(jù)外推臨床的可靠性有限，甚至可能產(chǎn)生誤導性結論； 倫理與資源消耗：這類研究往往依賴非人靈長類（NHP）動物，其使用不僅涉及高昂的成本與時間投入，更容易引發(fā)科學合理性和動物福利方面的雙重爭議。 1.2 科學評價新范式 過去十年，行業(yè)與監(jiān)管機構逐漸形成更多共識： 單抗的毒性機制相對可預測，基于靶點生物學信息、組織表達譜、種屬表達差異以及同類藥物的研究經(jīng)驗，可以在研發(fā)早期開展更為前瞻的風險評估； 3R 原則（減少、優(yōu)化、替代動物使用）成為全球監(jiān)管科學的核心倫理準則； 新方法學（NAMs）的發(fā)展（包括 2D 細胞模型、微生理系統(tǒng)、器官芯片、計算機模擬、轉(zhuǎn)基因動物等）為替代或補充傳統(tǒng)動物試驗提供了切實可行的工具，并正在被逐步納入監(jiān)管考慮。 圖 2. 基于靶點特性的藥物安全性評估[2] 1.3 指南草案要點分析 在這樣的背景下，F(xiàn)DA 發(fā)布該指導原則草案，主要目的在于： 為不屬于 CDER 腫瘤學疾病辦公室（OOD）審評路徑的單抗（不包括多特異抗體、偶聯(lián)抗體或抗體構建體等），提供簡化的長期安全性評價的廣泛、適用的建議； 闡明在何種情況下可以豁免常規(guī)毒理學研究，或僅需開展短期研究； 就生殖和發(fā)育毒性，以及幼齡動物研究的替代評估策略提供指導意見。 同時，F(xiàn)DA 還指出，鼓勵申請人在啟動非臨床研究前，與審評部門就單抗的整體非臨床安全性評價策略進行充分的溝通交流。申請人可提出包括 NAMs、減少動物使用的毒理學設計等在內(nèi)的方案，在 Type B 會議中與 FDA 進行討論，以確保研究計劃的科學性與監(jiān)管可接受性。 FDA 指南草案解讀 貫穿指南草案的中心思想在于建立基于證據(jù)權重（WoE）的動態(tài)、分層和整合型科學決策框架，將對單抗作用機制的理解、體內(nèi)體外試驗數(shù)據(jù)、跨種屬預測性分析、同類產(chǎn)品經(jīng)驗及轉(zhuǎn)化科學思維相結合，以系統(tǒng)研判單抗安全性評價的簡化策略。 2.1 單抗長期給藥毒理學研究 草案指出，通常而言，如已完成重復給藥 3 個月毒理試驗并輔以 WoE 風險評估，為評估單抗的長期給藥毒性而開展超過 3 個月的非嚙齒類動物（如 NHP、犬和小型豬）試驗可能是沒有必要的。WoE 評估依據(jù)包括： 單抗的作用機制研究及藥理學數(shù)據(jù)； 基于文獻，對與作用靶點相關的潛在毒性進行評估（例如，靶點在生理過程中的表達譜或生物學功能）； 在藥理學相關種屬中獲得的毒理學或藥代動力學研究數(shù)據(jù)； 與人體相關的非靶組織結合及潛在繼發(fā)效應研究數(shù)據(jù)（如無藥理相關種屬，且未開展毒理學研究時，尤其推薦進行此類評估）； 單抗在臨床上獲得的安全性和藥代動力學研究數(shù)據(jù)； 動物及人體的毒性發(fā)現(xiàn)（例如，已有大量文獻報道針對同一靶點的其他單抗的毒性信息）； 其他具有科學依據(jù)的非臨床研究數(shù)據(jù)（例如，NAMs、轉(zhuǎn)基因模型、替代分子相關數(shù)據(jù)）。 對于已開展重復給藥 3 個月毒性試驗，并結合 WoE 風險評估仍顯不足的特殊情況，申請人應咨詢相應的 FDA 審評部門，以判斷是否有必要開展為期 6 個月的毒理學研究。 2.2 可免于開展3個月（或更長周期）毒理學研究的情形 對于明確需要開展長期安全性評估的單抗，草案中提及了幾個無需在動物中開展 3 個月或更長周期毒理研究的情形。同時，這類提議亦可根據(jù)具體項目的特點推廣至其他安全研究。申請人應在啟動 NHP 非臨床研究前，就此與 FDA 討論。 當額外開展的研究結果可能受到干擾時：例如，在已完成的短周期毒理學研究中觀察到中和性或清除性抗藥抗體（ADA）的生成； 當在動物中開展為期 3 個月的毒理學研究不可行時：例如，短周期毒理學研究中發(fā)現(xiàn)了嚴重免疫抑制或貧血，提示延長研究周期可能導致動物死亡； 當藥理學數(shù)據(jù)表明，單抗在任何非臨床動物種屬中均不與靶點結合，或結合未引發(fā)藥理學活性； 當針對相同靶點的其他單抗已積累了大量動物研究數(shù)據(jù)，且顯示這些動物數(shù)據(jù)未能預測人體毒性。 2.3 其他考慮 針對動物種屬選擇，以及支持兒科研究和生殖毒性評估的需求，F(xiàn)DA 也提出了相應的考量和指導： 動物毒理學研究應選用藥理學相關種屬；藥理學研究應證明單抗能夠結合相應靶點并引發(fā)預期的藥理作用；在缺乏藥理學相關種屬的情況下，安全性評估可基于 WoE 風險評估，以替代動物毒理學研究； 對于在嚙齒類及非嚙齒類動物中均顯示與人體相似藥理活性的抗體，僅在單一嚙齒類動物種屬中開展的一般毒理學研究（短期或長期）或足以提供充分且適當?shù)姆桥R床數(shù)據(jù)； 應首先基于 WoE 來決策是否需要為支持兒科研究而開展單抗的額外非臨床評估（與 ICH S11 指導原則一致）；對于研發(fā)項目僅納入兒童人群的情況，申請人應咨詢相應的 FDA 審評部門； 生殖和發(fā)育毒性的評估應從 WoE 風險評估入手；當 WoE 或其他方法（例如，替代試驗）無法充分論證安全性時，可考慮在相關動物種屬中開展研究；對于直接或間接作用于配子，或用于妊娠期特定疾病的產(chǎn)品，申請人應向相應的 FDA 審評部門咨詢風險評估的適當方法； 申請人應考慮基于 WoE 風險評估所發(fā)現(xiàn)的安全性擔憂是否能在臨床研究中予以評估。如 WoE 評估識別出某些安全性擔憂，建議考慮是否可通過臨床試驗設計（如增加監(jiān)測指標、限定入排標準等）進行風險管控。 抗體類藥物簡化評估策略的既往案例 在 2023-2025 年期間，F(xiàn)DA 首次獲批的抗體類藥物（注：不僅僅是本次指南草案中適用的單抗）超過 30 個。其中，不乏有部分產(chǎn)品獲得了更長周期非臨床毒性研究的豁免。 整理這些案例發(fā)現(xiàn)，豁免的主要原因多是 ADA 的產(chǎn)生影響了系統(tǒng)暴露量，使得開展更長周期評估意義有限。盡管這些產(chǎn)品均為多特異性抗體且適應癥集中于腫瘤領域，但從其審評資料中仍可得知 FDA 在非臨床安全性評估上的科學考慮和監(jiān)管思路。 圖 3. 首次 BLA 申請中獲得 FDA 豁免開展更長周期毒性評價的抗體（2023年-2025年11月） 對行業(yè)研發(fā)策略的啟發(fā) “簡化”并不意味著單純減少，而是在科學評價與風險評估基礎上的系統(tǒng)優(yōu)化。隨著 3R 原則日漸成為非臨床研究的倫理基石，監(jiān)管機構與行業(yè)對于試驗設計優(yōu)化背后科學邏輯和風險評估意識的不斷提升，以及 NAMs 的逐步推廣與行業(yè)對減少動物試驗共識的增強，我們期待該指導原則草案能夠獲得行業(yè)的積極反饋。同時，這一舉措背后所蘊含的研發(fā)策略思路，也為行業(yè)提供了值得深入借鑒的思考方向： 4.1 早期開發(fā)階段的戰(zhàn)略調(diào)整 靶點安全性評估前置：在候選分子篩選階段，即啟動系統(tǒng)性靶點毒性風險評估，納入靶點表達譜、信號通路、基因修飾動物表型、同類藥物經(jīng)驗等； 重視種屬相關性驗證：非臨床研究開展前科學論證是否有藥理學相關種屬； 建立內(nèi)部 WoE 決策框架：WoE 代表了一種思維模式的轉(zhuǎn)變 —— 從依賴單一、規(guī)定性的動物研究，轉(zhuǎn)向綜合所有相關數(shù)據(jù)（包括化學結構、靶點生物學、毒理、藥理、體外數(shù)據(jù)、早期臨床數(shù)據(jù)等）進行綜合判斷。 4.2 與監(jiān)管機構溝通的新模式 從“數(shù)據(jù)呈現(xiàn)”到“科學敘事”：在與 FDA 的溝通交流中，重點闡述對靶點生物學和毒性機制的深層理解，以及 WoE 評估的邏輯鏈條； 主動探索更具轉(zhuǎn)化價值的新方法或創(chuàng)新研究設計：積極探索和評估新方法或創(chuàng)新研究設計的可行性，并準備充分的驗證數(shù)據(jù)； 利用早期會議：充分利用 Pre-IND 會議，使其成為優(yōu)化非臨床策略的最佳時機。 4.3 提高轉(zhuǎn)化科學理念和關注新方法 在上述背景下，相對于單純解讀“簡化”，更為重要的可能還在于如何提升當前短周期給藥毒性試驗的研究質(zhì)量和轉(zhuǎn)化價值。這需要更精準的設計、更豐富的數(shù)據(jù)闡述、更深的機制理解、更強的數(shù)據(jù)整合，以及科學驅(qū)動的新的評價方法。 對于某些特定類型的產(chǎn)品，科學評估框架下的 NAMs 能夠更精細地模擬人體生理和病理狀態(tài)，從而提供更具預測價值的數(shù)據(jù)。同時，我們也應意識到，針對單抗藥物 NAMs 評價技術尚不成熟（至少不是廣泛適用）的當下，支撐關鍵決策的知識體系需要系統(tǒng)化地收集、整合、評估和應用所有可獲得的信息，包括已知的局限性甚至是失敗的教訓，從而支持在不確定性中做出最優(yōu)決策。 4.4 潛在挑戰(zhàn) 科學判斷的差異性：WoE 評估具有一定主觀性，不同審評員或機構之間可能存在分歧；加之，很多分子的“差異化”設計也可能增加 WoE 分析的復雜性； 數(shù)據(jù)質(zhì)量要求更高：簡化研究不代表降低標準，反而對機制研究的數(shù)據(jù)深度和可靠性要求更高； 全球監(jiān)管協(xié)調(diào)：其他地區(qū)監(jiān)管機構可能對此簡化路徑的接受度與速度不同。 結語 FDA 的這份指南草案并非傳統(tǒng)意義上的簡單技術檢查清單，它同時也是監(jiān)管科學適應技術進步的標志性產(chǎn)物，其核心精神是信任科學，而非模板。這一趨勢既為行業(yè)帶來了更高的靈活度，也提出了更高的科學要求，進而意味著毒理學家的角色從“試驗執(zhí)行者”向“風險評估科學家”的轉(zhuǎn)變。同時，非臨床研究的定位也可能面臨升級，從遵循固定流程的操作，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄟ^科學洞察提供決策支持、優(yōu)化研發(fā)價值鏈的關鍵部分，成為通過科學智慧創(chuàng)造效率的價值中心之一。 秉持更高的科學與倫理標準，以精心設計的方案取代程式化流程，運用貫穿藥物研發(fā)全過程的轉(zhuǎn)化科學思維，超越孤立分析，充分釋放每一只非人靈長類動物及其每一次寶貴的動物試驗的科學價值。
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