然而，不少資深研發(fā)人員會聯(lián)想到2018年發(fā)布的《可豁免或簡化人體生物等效性（BE）試驗品種》第一批及后續(xù)的第二批清單。

同樣是“減負(fù)”，這兩份跨越了數(shù)年的文件有何不同？從“申請豁免”到“指定條件”，監(jiān)管層的邏輯發(fā)生了怎樣的根本性位移？

本文將結(jié)合最新發(fā)布的M13A清單與既往兩批豁免清單，為您進(jìn)行深度的對比分析。

翻開2018年的老清單（第一批、第二批），我們看到的更多是特定類型的“補缺”。

老清單的特征是“窄而偏”。

前兩批豁免清單加起來不過60余個品種。其中占據(jù)大頭的是口服補液鹽、維生素類（B2、B6、C）、葡萄糖酸鈣、氯化鉀顆粒等基礎(chǔ)用藥。

這些品種要么是BCS 1類的高溶解高滲透藥物，要么是成分簡單的無機(jī)鹽，屬于仿制藥研發(fā)中的“基礎(chǔ)款”。

M13A清單的特征則是“廣而全”。

此次發(fā)布的M13A第一批清單一口氣推出了454個品規(guī)，不僅數(shù)量上呈指數(shù)級增長，質(zhì)量上更是直擊“核心區(qū)”。我們看到了阿貝西利、阿布昔替尼等抗腫瘤新秀，看到了阿托伐他汀、氨氯地平、纈沙坦等慢病“藥王”，也看到了阿莫西林、阿奇霉素等抗感染大品種 。

【評論】

如果說老清單是為“低附加值、高安全性”的普藥開了一扇“免試”的小窗，那么M13A清單則是為整個仿制藥工業(yè)的主流賽道鋪設(shè)了一條標(biāo)準(zhǔn)化的“快車道”。這意味著，監(jiān)管層“減負(fù)”的對象，已經(jīng)從邊緣品種正式通過了核心治療領(lǐng)域。

這是很多研發(fā)人員容易混淆的概念。老清單的核心詞是“豁免”，而M13A清單的核心詞是“簡化”。

1. 老清單：基于BCS分類的“能不做就不做”

在既往的文件中，邏輯非常直接：如果你能證明藥物屬于BCS 1類（高溶高滲）或3類（高溶低滲），且溶出曲線與原研一致，你就可以完全不做人體BE試驗，僅用藥學(xué)研究替代。

例如，老清單中的左氧氟沙星片、甲鈷胺片，備注中明確寫著“申請人應(yīng)自證藥物的BCS分類……申請豁免人體BE研究” 。這是一種“以藥學(xué)代臨床”的思路。

2. M13A清單：基于風(fēng)險評估的“只做最難的”

M13A清單并不通過BCS分類來免除BE，而是基于ICH M13A指導(dǎo)原則，告訴你：要做BE，但不需要面面俱到，只做最能暴露差異的那個條件即可。

絕大多數(shù)品種（如阿貝西利、阿莫西林等）被指定為“空腹” ，這意味著企業(yè)不需要再做“餐后”試驗。對于企業(yè)來說，雖然還要招募受試者，但臨床費用和周期直接減半。

【深度案例對比：美金剛與左氧氟沙星】

鹽酸美金剛片：在老清單（第二批）中，它處于“可申請豁免”之列。但在M13A清單中，它被明確列出，要求進(jìn)行“空腹”BE研究 。

左氧氟沙星片：老清單（第一批）中建議申請豁免；M13A清單中則明確要求“空腹” 。

這釋放了一個關(guān)鍵信號：“豁免”的門檻其實極高（需要完美的數(shù)據(jù)支持BCS分類），對于很多企業(yè)來說，自證BCS分類的難度甚至高于做一次BE。M13A清單實際上給出了一種更務(wù)實的操作路徑——別糾結(jié)能不能免了，直接做單項空腹BE，既合規(guī)又省錢。

對比兩份文件，我們必須注意到，M13A清單的出現(xiàn)，并不意味著老清單的廢止，而是互補。

1. 特定品種的絕對豁免依然有效

老清單中明確列出的“可豁免人體BE品種”，如口服補液鹽、維生素B6、對乙酰氨基酚片（0.5g）等，依然適用豁免政策。這些藥物因為藥理機(jī)制明確、安全窗寬、理化性質(zhì)極其穩(wěn)定，不需要按照M13A去折騰“空腹”或“餐后”。

2. 之前的“簡化”變成了現(xiàn)在的“標(biāo)準(zhǔn)”

老清單中曾有一類“可簡化人體BE品種”，例如替硝唑片（豁免空腹）、利福平膠囊（豁免餐后）。

這一思路與M13A是一脈相承的。M13A實際上是將這種“基于個案的簡化”升級為了“基于國際準(zhǔn)則的系統(tǒng)性標(biāo)準(zhǔn)”。

3. 對復(fù)雜制劑的科學(xué)指引

老清單中鮮有提及復(fù)雜情形。而M13A清單中，我們看到了對特殊劑型的精準(zhǔn)指導(dǎo)。例如：

阿托伐他汀鈣：片劑做“空腹”，但口服混懸液要做“餐后” 。

布洛芬：混懸滴劑、混懸液、片劑、膠囊統(tǒng)統(tǒng)做“空腹” 。

這種基于劑型差異的細(xì)分，體現(xiàn)了監(jiān)管科學(xué)顆粒度的極大提升，避免了企業(yè)“照葫蘆畫瓢”導(dǎo)致的項目失敗。

1. 告別“博豁免”的僥幸心理

過去，遇到BCS 1/3類藥物，立項部的第一反應(yīng)往往是“能不能報豁免？”?，F(xiàn)在，隨著M13A清單的落地，對于清單內(nèi)的高價值品種（如替莫唑胺、美金剛），直接啟動單項BE研究可能是效率更高的選擇，避免了與CDE在豁免資質(zhì)上反復(fù)拉鋸。

2. “單項BE”將成常態(tài)，但技術(shù)難度未減

只做空腹，看似簡單，實則兇險。對于口崩片、分散片等劑型，空腹條件往往是區(qū)分度最高的，也是最容易“翻車”的。M13A清單明確指出：“飲食條件要求為……區(qū)分制劑處方工藝較敏感條件” 。這意味著，CDE選了最難的一門課來考你。企業(yè)必須在體外溶出方法開發(fā)上下更深的功夫。

3. 關(guān)注未入列品種的命運

第一批454個只是開始。未來，隨著后續(xù)批次的發(fā)布，絕大多數(shù)口服常釋制劑的BE標(biāo)準(zhǔn)都將明確化。對于目前尚未入列的品種，建議企業(yè)參考FDA的《個別品種生物等效性評價指南》（Product-Specific Guidances for Generic Drug Development，簡稱PSGs）或EMA指南，提前布局“最敏感條件”的研究，以免走彎路。