中國醫(yī)藥創(chuàng)新的瓶頸在哪里？

針對這個長期困擾產(chǎn)業(yè)界的問題，不同的歷史時期有不同的答案。美國工程院院士、原力生命科學(xué)董事長孫勇奎在首屆太湖醫(yī)藥創(chuàng)新大會上指出，中國醫(yī)藥騰飛需要與之匹配的生態(tài)實力，現(xiàn)階段的瓶頸在于以市場為主導(dǎo)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)體系比較欠缺。

反映到產(chǎn)業(yè)中是，中國新藥研發(fā)的內(nèi)卷非常嚴(yán)重，繼上百家公司搶灘PD-1之后，CAR-T也開始遭遇圍攻，截至2020年6月，中國CAR-T臨床試驗數(shù)量達到357項，位居全球首位，占比達到53.3%，如今，進入臨床階段的CAR-T療法多達36款，其中，絕大部分都聚焦在熱門靶點CD19。

“創(chuàng)新藥的研發(fā)需要打開腦洞，尋求突破”，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長沈琳指出，不同于生物類藥容易被模仿、可以快速推進，創(chuàng)新藥的研發(fā)很難彎道超車，沒有探索精神做不出First in Class。

01 雄鷹折翼：中國醫(yī)藥生態(tài)的瓶頸在于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)？

一般來說，新藥的研發(fā)流程主要包括，生物學(xué)的基礎(chǔ)研究、工業(yè)界的評估與立項、臨床前的研究、早期臨床研究、晚期臨床研究、工藝生產(chǎn)等六大關(guān)鍵區(qū)塊。相較于美國市場，中國醫(yī)藥研發(fā)的歷史比較短，總體來說，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在基礎(chǔ)研究、項目評估、早期臨床研究方面的基礎(chǔ)非常薄弱。

“生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)騰飛需要與之匹配的生態(tài)實力”，孫勇奎指出，整個生態(tài)的所有環(huán)節(jié)必須齊頭并進，倘若某個環(huán)節(jié)力量特別弱，即便是雄鷹也難以展翅翱翔。作為新藥研發(fā)的基礎(chǔ)，生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)的重要性不言而喻，但與此同時，針對這些生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)進行項目評估的能力同樣至關(guān)重要。

“我反對所有人都去做市場”，法國國家醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士、天津大學(xué)心血管病研究所所長何國偉呼吁，整個生態(tài)需要有一部分尖端人才去做基礎(chǔ)研究，與此同時，還要有一部分人去做轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，并且，做轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的人需要有臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)研究兩方面的背景，或者推動這兩個領(lǐng)域進行合作。

中國過往并未投入大量資源進行基礎(chǔ)研究，整個生態(tài)的基礎(chǔ)研究能力也比較薄弱，加科思創(chuàng)始人兼董事長王印祥表示，基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化成藥物上市是一個漫長的過程，過去幾十年，醫(yī)學(xué)界有大量的研究并未實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，尤其是腫瘤領(lǐng)域，針對現(xiàn)有的研究成果，企業(yè)其實完全大有可為。

如今大熱的KRAS就是一個很好的例子。作為人類定義的第一個腫瘤基因，早在1982年，科學(xué)界就從膀胱癌細胞中克隆出了KRAS的致癌基因，卻始終沒有辦法將其開發(fā)成藥物，一直到2013年，加州大學(xué)舊金山分校的Kevan Shokat教授找到抑制方法，最終才使這款藥物今年剛剛問世。

新藥研發(fā)需要具備很強的問題解決能力，孫勇奎解釋，從立項到臨床前的過程中就有很多坑，比如，默克的HIV管線曾面臨各種問題，多次差點夭折，從立項到上市，最終花了將近15年時間。

“中國醫(yī)藥創(chuàng)新的瓶頸就是以市場為主導(dǎo)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)比較欠缺”，在孫勇奎看來，當(dāng)前的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式存在很多問題，最常見的就是學(xué)術(shù)團隊為主導(dǎo)、發(fā)表文章為目標(biāo)、轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化效率比較低。

企業(yè)主導(dǎo)的市場轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)體系，最大的特點是以臨床價值為導(dǎo)向，采取市場化的運營，可以根據(jù)大學(xué)、研究機構(gòu)、醫(yī)院等展現(xiàn)出的結(jié)果，將針對基礎(chǔ)科學(xué)的研究判斷與立項評估節(jié)奏往前推。事實上，一旦打通了二者之間的融合壁壘，很多臨床上所發(fā)現(xiàn)的問題，其實可以用于反哺基礎(chǔ)研究。

對此，何國偉認為，中國的醫(yī)藥創(chuàng)新必須著眼于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，從臨床上找問題，然后通過自有實驗室的基礎(chǔ)研究，或者與其他基礎(chǔ)研究人員進行合作交流，充分了解藥物的作用機制，然后找到治療靶點，并通過綜合運用器械、藥物、療法、手術(shù)等多種手段，最終才能解決疾病困擾。

面向未來，何國偉表示，中國醫(yī)藥生態(tài)，除了藥物研發(fā)，還涵蓋了醫(yī)療器械、治療技術(shù)、診療設(shè)備、健康管理等方方面面，僅僅局限于藥物創(chuàng)新是不夠的，整個生態(tài)需要協(xié)同發(fā)展，共同進化。

02 反內(nèi)卷？新藥研發(fā)的制勝關(guān)鍵是產(chǎn)品定位

“中國新藥研發(fā)正在迎來黃金時代，問題是企業(yè)能否抓住時代的機遇?！?/p>

針對當(dāng)前的新藥研發(fā)局面，沈琳教授將其總結(jié)為四個字：多快也亂。比如，從1915年啟動血液腫瘤研究開始，中國抗腫瘤的歷史其實不過105年，在CAR-T領(lǐng)域，卻已經(jīng)出現(xiàn)了一哄而上的扎堆現(xiàn)象，中國的CAR-T現(xiàn)在基本分布在9個靶點上，主要用于消化道、肝癌和胰腺癌的治療。

對此，哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍教授表示，市場上以抗體為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療，其實還有單抗、雙抗和ADC，并且，下一代細胞療法，CAR-NK的問世也為細胞治療帶來了新的希望。馬軍指出，CAR-T顯然不是唯一辦法，但卻是有效的辦法，所以市場同質(zhì)化非常嚴(yán)重。

“有些靶點就不要再碰了，太多了”，馬軍舉了一個例子，說明同質(zhì)化帶來的后果，PD-1/PD-L1曾經(jīng)需要80萬一年，現(xiàn)在一年大概3萬就夠了，經(jīng)過這次藥價談判，未來可能幾千塊錢就夠了。

“國內(nèi)的很多創(chuàng)新藥企目前仍然是一個開拓者的角色，許多產(chǎn)品都是基于以往十年、二十年的經(jīng)驗在做”，君實生物CEO李寧表示，藥企現(xiàn)在需要做的是基于今后十年、二十年的發(fā)展趨勢，進行基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化的布局，這就要求企業(yè)不僅要發(fā)揮自身所長，還需要有充分的市場前瞻性。

“無論對于哪個公司來說，我覺得下一個階段，對立項的考驗會更嚴(yán)峻”，榮昌生物CEO房健民認為，現(xiàn)在產(chǎn)品立項最起碼應(yīng)該是best in class，如果跟著其他人后面做是沒有前途的，并且，市面上的項目信披還有時延，通常5年后才能驗證項目的真實可行性，一旦砸下去，代價非常大。

面對前有猛虎、后有追兵的市場競爭，房健民認為，下一個階段，企業(yè)需要回到藥物研發(fā)的本質(zhì)，從對生物學(xué)的基礎(chǔ)理解出發(fā)，結(jié)合企業(yè)自身的特點以及臨床的實際需求，找到切入點實現(xiàn)差異化。比如，同樣的ADC藥物，不同的抗體、不同的毒性小分子、不同的偶聯(lián)方式，效果截然不同。

“未來最重要的發(fā)現(xiàn)，可能會出現(xiàn)在臨床研究領(lǐng)域”，房健民指出，“這將是越來越重要的一個方面，而不是一拍腦袋就做決定，或者，別人用什么，我也用什么。一款藥物往往可能需要做幾十個甚至上百個臨床試驗，然后從中找到出路，其中，我覺得臨床科學(xué)家的介入至關(guān)重要?！?/p>

針對不同的產(chǎn)品定位，研發(fā)策略與市場路徑也完全不同。比如，生物類似藥講究fast follow，創(chuàng)新藥則需要step by step。此外，沈琳教授認為，產(chǎn)品的定位需要立足國際市場，不能只看自己的市場定位，這一點，納米單抗恩沃利單KN035的整個優(yōu)化之路，其實提供了許多經(jīng)驗與教訓(xùn)。

事實上，康寧杰瑞的這款產(chǎn)品最早在定位的時候，針對的是一個相對免疫惰性的腫瘤細胞，這對于初創(chuàng)企業(yè)來說相當(dāng)于進入到了誤區(qū)，后來沈琳教授的團隊發(fā)現(xiàn)，這款產(chǎn)品的客觀有效率在同類中其實差不多，所以最后在臨床I期的時候，重新定位做超人群試驗，最終才取得了關(guān)鍵突破。

這種臨床實踐，不僅給病人帶來了更多的生存機遇，也為整個研發(fā)生態(tài)提供了啟示意義。在沈琳教授看來，最有效的研發(fā)方式是打通臨床團隊與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的溝通壁壘，真正做到bench to bed。

03 新藥研發(fā)很難彎道超車 沒有探索精神做不出FIC

不同于生物類似藥可以彎道超車，真正的創(chuàng)新藥沒有捷徑可走，兩者的研發(fā)之路可謂截然不同。

“沒有探索精神很難做first in class的探索”，沈琳教授指出，這非?？简炁R床團隊與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團隊的實力與心理。畢竟，整個研發(fā)過程涉及到轉(zhuǎn)化試驗、營養(yǎng)、心理、外科介入、急救、護理等方方面面，并且還需要應(yīng)對臨床試驗結(jié)果可能不達預(yù)期的局面，總體上來說，一定要膽大心細。

“整個過程需要打破框架，尋求突破”，但沈琳教授同時也提醒藥企，倘若在研發(fā)中確實遭遇瓶頸，該放手是要放手。比如，在C-met抑制劑方面，2015年之前，國內(nèi)產(chǎn)品一直非常領(lǐng)先，臨床效果也很明確，當(dāng)時沒有繼續(xù)推就在于市場太小，但沈琳教授團隊一直在保持跟蹤，準(zhǔn)備隨時重啟。

除了臨床轉(zhuǎn)化、產(chǎn)品定位與認知框架，在新藥研發(fā)的過程中，臨床試驗的質(zhì)量也尤為關(guān)鍵。根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗，沈琳教授將影響臨床試驗的主要因素，總結(jié)為六個方面：1.產(chǎn)品的定位；2.產(chǎn)品的性能；3.國內(nèi)外的研發(fā)進展；4.適應(yīng)癥的選擇；5.資源的投入與配置；6.市場預(yù)見性。

2021年6月，作為國內(nèi)首個ADC藥物，榮昌生物自主研發(fā)的瑋迪西妥單抗正式獲得附條件批準(zhǔn)上市。這款由沈琳教授牽頭進臨床試驗的藥物，最初在TDM1研究時，雖然在乳腺癌上成功了，但在胃癌上卻失敗了，倘若繼續(xù)做乳腺癌的優(yōu)效性研究將面臨很大風(fēng)險，如何抉擇成了一道難題。

當(dāng)時，市面上也并沒有可供借鑒的經(jīng)驗，沈琳教授表示，最終雙方來回反復(fù)討論了一年多，這期間臨床一期試驗已經(jīng)展開了，并且還是以胃癌為主、乳腺癌為輔，此后，雙方?jīng)Q定利用現(xiàn)有的模型與特點另辟蹊徑，將胃癌和尿路上皮癌兩項適應(yīng)癥作為切入點，并取得了全球領(lǐng)先的臨床數(shù)據(jù)。

“最重要的是一定要有科學(xué)研究的態(tài)度，從早期的藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究，一直到臨床研究都需要遵循探索精神”，房健民表示，創(chuàng)新藥的研發(fā)非?？简炂髽I(yè)對科學(xué)的理解以及團隊的向心力。

除了在ADC之外，沈琳團隊在CAR-T上也曾經(jīng)歷類似的考驗。比如，針對最具潛力的新興靶點CACLDN18.2，最早在研發(fā)的時候就發(fā)現(xiàn)了很多問題并進行了更行，但后續(xù)進入臨床階段還是遭遇了很多新的難題，并且沒有經(jīng)驗可循，最終就是case by case，建立了防治神經(jīng)毒性的標(biāo)準(zhǔn)SOP。

“我做了幾百例缺損修復(fù)，沒有兩個是一樣的，深度、高度、位置、大小和傳導(dǎo)數(shù)的關(guān)系都不同”，何國偉表示，他經(jīng)常會在做手術(shù)的時候就會想到這一點，每當(dāng)下了手術(shù)就會把這些病人的血液和DNA分離出來做基因檢測，進一步研究這些病人的發(fā)病機理，并借此再去設(shè)計相應(yīng)的治療方案。

具體實踐中，針對不同的階段，提高臨床質(zhì)量的側(cè)重點不同。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科副主任、院長助力宋玉琴指出，臨床前階段，除了毒理學(xué)研究，企業(yè)需要臨床功課，早期臨床階段，節(jié)奏需要張弛有度，尤其在劑量爬坡的時候，晚期臨床階段，需要質(zhì)量與速度并舉，非常考驗團隊。

“我們經(jīng)過這么多年下來發(fā)現(xiàn)，合作團隊是最重要的。首先，研發(fā)團隊決定了產(chǎn)品的質(zhì)量，其次，運行團隊決定了是否可以隨時調(diào)整方向，最后，合作團隊的能力，決定了是否可以跟上臨床步伐，這3個層面，任何一個團隊掉鏈子，無論是速度還是質(zhì)量，均會受到很大影響”，沈琳教授表示。

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