迄今為止，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)過4個(gè)采用連續(xù)制造生產(chǎn)的新藥，1個(gè)采用3D打印技術(shù)生產(chǎn)的新藥。這些新藥生產(chǎn)中采用的先進(jìn)技術(shù)，受到各界廣泛關(guān)注。近日，F(xiàn)DA局長(zhǎng)Stephen M. Hahn醫(yī)生與負(fù)責(zé)醫(yī)學(xué)和科學(xué)事務(wù)的副局長(zhǎng)Anand Shah醫(yī)生，聯(lián)名在FDA官網(wǎng)上撰文，闡述通過全力推動(dòng)先進(jìn)制造的重要意義。

大家不難注意到，不少21世紀(jì)的醫(yī)藥產(chǎn)品，仍在使用上世紀(jì)中葉以來普遍使用的技術(shù)進(jìn)行制造。在過去的幾年里，F(xiàn)DA一直在鼓勵(lì)和促進(jìn)“先進(jìn)制造”。這里的先進(jìn)制造，指的是用于醫(yī)藥產(chǎn)品制造的新興技術(shù)。

▲FDA批準(zhǔn)的采用連續(xù)制造、3D打印生產(chǎn)的新藥（數(shù)據(jù)來源：參考資料[8], 藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制表）

先進(jìn)制造方法適用于不同的醫(yī)藥產(chǎn)品領(lǐng)域。例如，連續(xù)制造等工藝強(qiáng)化方法可以使得很多基本藥物的生產(chǎn)簡(jiǎn)化、集中。同樣，3D打印技術(shù)也可以有助于生產(chǎn)針對(duì)患者的醫(yī)療設(shè)備。數(shù)字化和智能化的設(shè)計(jì)和制造工藝，也有望提高效率，減少不確定性。

在COVID-19大流行的背景下，隨著供應(yīng)鏈壓力的增大，需要采用適應(yīng)性制造系統(tǒng)來加速醫(yī)療對(duì)策產(chǎn)品的生產(chǎn), 先進(jìn)制造體現(xiàn)出更大的潛在公共衛(wèi)生價(jià)值。FDA已經(jīng)建立了強(qiáng)大的監(jiān)管基礎(chǔ)來支持先進(jìn)制造的發(fā)展，而應(yīng)對(duì)COVID-19大流行，客觀上要求下更大的力氣，進(jìn)一步推進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)品制造的發(fā)展。

▲醫(yī)藥對(duì)策產(chǎn)品（MCMs）(數(shù)據(jù)來源：參考資料[1] 藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖)

全力支持先進(jìn)制造

FDA的監(jiān)管涵蓋了創(chuàng)新方程式的兩方面：開發(fā)與制造——開發(fā)關(guān)乎于產(chǎn)品是否符合相應(yīng)的法定標(biāo)準(zhǔn)，制造則關(guān)乎于能否生產(chǎn)出供廣泛使用高質(zhì)量產(chǎn)品。FDA預(yù)期在未來幾年內(nèi)，將批準(zhǔn)大約40種基因療法，因此，需要采用新興技術(shù)，滿足個(gè)體化療法發(fā)展的需求。

▲適用于小分子藥物的新興技術(shù)（數(shù)據(jù)來源：參考資料[3]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

▲適用于生物分子的新興技術(shù)（數(shù)據(jù)來源：參考資料[3]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

▲適用于多種產(chǎn)品的新興技術(shù)（數(shù)據(jù)來源：參考資料[3]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

先進(jìn)制造通常能夠?yàn)獒t(yī)藥產(chǎn)品帶來創(chuàng)新、提高效率、改善供應(yīng)鏈彈性，為公眾健康帶來廣泛的益處。在過去十年中，F(xiàn)DA在人員、政策和流程方面進(jìn)行了戰(zhàn)略性、前瞻性的投入，為藥品、生物制品和器械這三個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)品領(lǐng)域的創(chuàng)新者創(chuàng)造了一條清晰的監(jiān)管途徑。

首先，F(xiàn)DA認(rèn)識(shí)到，尋求采用先進(jìn)制造技術(shù)的創(chuàng)新者，可能會(huì)擔(dān)心從現(xiàn)有平臺(tái)過渡到其它平臺(tái)所面臨的技術(shù)和監(jiān)管挑戰(zhàn)。為此，F(xiàn)DA藥品審評(píng)與研究中心（CDER）創(chuàng)建了新興技術(shù)計(jì)劃（Emerging Technology Program），該計(jì)劃有一支專業(yè)團(tuán)隊(duì)，在提交藥品申請(qǐng)前，就藥品連續(xù)制造的工藝控制措施的開發(fā)等問題提供支持。為了給生物制品先進(jìn)制造提供具有針對(duì)性地專業(yè)技術(shù)，F(xiàn)DA的生物制品評(píng)價(jià)與研究中心（CBER）成立了先進(jìn)技術(shù)小組，該小組就基因療法平臺(tái)技術(shù)的技術(shù)考量等問題，與潛在的開發(fā)機(jī)構(gòu)合作。

▲FDA研究人員完成了針對(duì)患者特定藥物的幾種臨床和研究工具的3D打印。（圖片來源：參考資料[3]）

其次，F(xiàn)DA認(rèn)識(shí)到，政策必須與創(chuàng)新同步。為了加快更新穎的技術(shù)的發(fā)展，F(xiàn)DA制定了一系列具有跨越性的指南文件，F(xiàn)DA利用這些文件來分享有潛在的公共衛(wèi)生重要意義的新興技術(shù)的初步想法。這些指南文件，包括FDA器械與放射健康中心（CDRH）2017年關(guān)于《增材制造醫(yī)療器械的技術(shù)考量因素指南》，其中涵蓋了包括3D打印在內(nèi)的多項(xiàng)技術(shù)。隨著技術(shù)的成熟和商業(yè)化，F(xiàn)DA提供了進(jìn)一步明晰了監(jiān)管，例如2019年CDER發(fā)布了《連續(xù)制造的質(zhì)量考量因素指南》。FDA積極參與公眾對(duì)話，具有前瞻性地確定與解決向先進(jìn)制造轉(zhuǎn)型的潛在障礙。

第三，作為一家植根于科學(xué)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，F(xiàn)DA支持研究和伙伴關(guān)系，擴(kuò)展先進(jìn)制造的知識(shí)基礎(chǔ)。例如，F(xiàn)DA依據(jù)《21世紀(jì)治愈法案》的授權(quán)，設(shè)立研究基金，支持研究機(jī)構(gòu)探索圍繞先進(jìn)制造平臺(tái)監(jiān)測(cè)與受控技術(shù)的關(guān)鍵問題。為了促進(jìn)公共、私營(yíng)和非營(yíng)利部門之間的合作，F(xiàn)DA的首席科學(xué)家辦公室（OCS）推出了一項(xiàng)新的計(jì)劃，以推進(jìn)公共衛(wèi)生領(lǐng)域的監(jiān)管科學(xué)，并與國(guó)家增材制造創(chuàng)新研究機(jī)構(gòu)America Makes、合成生物學(xué)創(chuàng)新機(jī)構(gòu)BioFab USA、國(guó)家生物制藥創(chuàng)新研究所（the National Institute for Innovation in Manufacturing Biopharmaceuticals ，NIIMBL），以及一些行業(yè)組織與臨床協(xié)會(huì)等利益攸關(guān)方建立了合作伙伴關(guān)系。FDA首席科學(xué)家辦公室（OCS）率先開展了多個(gè)FDA機(jī)構(gòu)內(nèi)研究項(xiàng)目，幫助開發(fā)評(píng)估先進(jìn)制造技術(shù)所需的監(jiān)管專業(yè)知識(shí)。這些舉措將使FDA能夠識(shí)別確定、解決針對(duì)先進(jìn)制造的交叉科學(xué)、技術(shù)和監(jiān)管挑戰(zhàn)和機(jī)會(huì)。

醫(yī)藥制造現(xiàn)代化是全力防災(zāi)的關(guān)鍵

除了上述政策和方案基礎(chǔ)外，F(xiàn)DA還采取了一些行動(dòng)，支持專門針對(duì)公共衛(wèi)生應(yīng)對(duì)的產(chǎn)能。例如，CDER與BARDA（國(guó)防部生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與發(fā)展管理局）建立了多年的合作關(guān)系，以探索連續(xù)制造技術(shù)如何提高美國(guó)在緊急狀況下快速制造醫(yī)療對(duì)策產(chǎn)品的產(chǎn)能。在COVID-19大流行期間，F(xiàn)DA首席科學(xué)家辦公室（OCS）與器械與放射健康中心（CDRH）幫助制定了FDA、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）與退伍軍人事務(wù)部（the Department of Veterans Affairs, VA）之間的諒解備忘錄，促進(jìn)3D打印的信息共享，幫助支持個(gè)人防護(hù)設(shè)備與醫(yī)療器械部件等基本醫(yī)療用品的制造。

▲采用公立-私營(yíng)部門合作（PPP），促進(jìn)增材制造（3D打?。┬畔⒐蚕?，支持個(gè)人防護(hù)設(shè)備與醫(yī)療器械部件等基本醫(yī)療用品制造（數(shù)據(jù)來源：參考資料[13]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

監(jiān)管科學(xué)進(jìn)步的目的，不是為了進(jìn)步而進(jìn)步。經(jīng)得住考驗(yàn)的公共衛(wèi)生準(zhǔn)備，需要對(duì)FDA多年來一直在推廣的技術(shù)進(jìn)行激勵(lì)、投入。加強(qiáng)應(yīng)對(duì)能力，需要以全方位的視角，真正認(rèn)識(shí)到打造更具彈性與效率的平臺(tái)所需的資金與科學(xué)專業(yè)知識(shí)投入的重要性。

為了減輕創(chuàng)新者的負(fù)擔(dān)，作為醫(yī)藥產(chǎn)品國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）Q13提案的一部分，F(xiàn)DA正在積極努力確保連續(xù)制造準(zhǔn)則的國(guó)際一致性。通過監(jiān)測(cè)正在開展的資助項(xiàng)目，推進(jìn)那些能夠證明在安全性、質(zhì)量與效率方面具有明顯改善的舉措，確保依靠與時(shí)俱進(jìn)的研究為最佳實(shí)踐提供依據(jù)。FDA將繼續(xù)主辦論壇，參加國(guó)家和國(guó)際研討會(huì)，討論科學(xué)問題，與利益攸關(guān)方合作，促進(jìn)利益攸關(guān)方之間關(guān)于采用最佳實(shí)踐和創(chuàng)新想法的交流。

大流行在本質(zhì)上具有不可預(yù)測(cè)性，因此制造方法必須具有適應(yīng)性。先進(jìn)制造為提高在危機(jī)情況下的供應(yīng)鏈安全保障、應(yīng)對(duì)能力提供了一種有效率的方法。建立監(jiān)管基礎(chǔ)，可以使行業(yè)將能夠繼續(xù)落實(shí)必要的制造技術(shù)改進(jìn)，更好地服務(wù)公眾健康。

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