我國是仿制藥大國，已獲批的化學(xué)藥品中仿制藥占95%以上。在經(jīng)歷2018年之前仿制藥審評積壓的陣痛后，近年來在黨中央國務(wù)院的英明領(lǐng)導(dǎo)下，藥品審評審批制度改革初顯成效，仿制藥審評審批按時限完成率逐年上升，充分回應(yīng)了業(yè)界關(guān)切，并確保了人民群眾的用藥可及性。但考慮到仿制藥申報絕對數(shù)量仍不斷高漲，如何鞏固現(xiàn)有改革成果、避免再次出現(xiàn)審評積壓是我國藥品監(jiān)管面臨的現(xiàn)實問題，也是藥品監(jiān)管體系現(xiàn)代化及藥品審評審批制度改革進入攻堅區(qū)和深水區(qū)后必須解決的難題。要規(guī)避上述風(fēng)險，就需要盡快制定具體配套政策并加快政策落地及確保取得實效，而一個可持續(xù)的政策制定無論是總結(jié)過去還是借鑒他人都不失為一種可行的辦法，美國FDA對于仿制藥審評改革的經(jīng)驗教訓(xùn)為我們提供了很好的借鑒。本文擬對美國FDA近年來為加快仿制藥批準上市出臺的一系列政策性文件之一《仿制藥審評質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Abbreviated New Drug Application Assessment Practices)的相關(guān)內(nèi)容進行介紹，并結(jié)合該文件對我國仿制藥藥品審評審批制度改革涉及相關(guān)內(nèi)容提出一些思考。

據(jù)報道，仿制藥每年可為美國公眾的藥品支出節(jié)約近2 000億美元。但長期以來，美國制藥企業(yè)和醫(yī)生、患者仍一直在詬病美國FDA對仿制藥的審評效率，同時在面臨上千件仿制藥上市申請積壓的困境下，美國FDA不得不尋求變革，最終在2012年促成了仿制藥使用者付費法案(GDUFA Ⅰ)的出臺。

該法案規(guī)定了美國FDA對仿制藥的審評時限，責(zé)成美國FDA對現(xiàn)有審評流程進行優(yōu)化，同時該法案也確保了美國FDA可獲得足夠的經(jīng)費用于審評體系的建設(shè)，如建立仿制藥審評所需的信息化管理平臺、重新編制仿制藥辦公室(Office of Generic Drugs, OGD)、新建藥品質(zhì)量辦公室(Office of Pharmaceutical Quality, OPQ)、招聘超過千人的審評人員等。該法案的出臺雖然規(guī)范和促進了美國FDA對仿制藥的審評，但隨著申報數(shù)量和申請人研究深度的進一步增加，仍有半數(shù)以上的仿制藥需要3輪以上審評才能獲得批準。因此在2017年美國國會又出臺了GDUFA Ⅱ,旨在進一步優(yōu)化仿制藥的受理、立卷、審評、補充資料和審批等各個階段的時間表，以最終減少審評輪次、促進仿制藥的盡快上市。

與此同時，美國FDA推出了藥品競爭行動計劃[3],擬從3個方面加速仿制藥的上市許可，包括：遏制原研公司拖延仿制藥準入的行為；消除某些復(fù)雜仿制藥獲批困難的科學(xué)和監(jiān)管障礙；提高仿制藥審評的效率和可預(yù)測性。其中作為監(jiān)管機構(gòu)自身的努力，為提高仿制藥審評的效率、減少審評輪次、加快符合要求的仿制藥批準，美國FDA于2018年發(fā)布了政策和程序手冊《仿制藥審評質(zhì)量管理規(guī)范》(Manual of Policies and Procedures, MAPP)。

美國FDA對既往仿制藥審評工作進行了總結(jié)，以明晰影響審評效率的主要問題。最終確定仿制藥審評事倍功半、緩不濟急的根本原因在于同一專業(yè)內(nèi)部或不同專業(yè)間審評工作的思路不一致、步調(diào)不統(tǒng)一。這一問題表現(xiàn)在如下幾個方面：

① 部分審評人員未能抓住審評工作的關(guān)鍵所在，而是過分糾結(jié)于對仿制藥獲批要求無足輕重的技術(shù)問題或?qū)夹g(shù)缺陷要求過度、同時花過多的時間進行文字工作以對申報資料進行摘錄或理順條理不清的申報資料等。

② 部分審評人員未認清自己的崗位職責(zé)，不能做到“有所為，有所不為”,造成對申報資料的重復(fù)審評，浪費了審評時間。

③ 部分審評員的發(fā)補意見含糊不清，不能有效告知申請人申報資料的不足之處及相應(yīng)的補充要求，導(dǎo)致補充資料質(zhì)量參差不齊，不利于減少審評輪次。

針對上述問題，該審評質(zhì)量管理規(guī)范建立了新的仿制藥審評原則并優(yōu)化了審評流程，具體如下。

2.2.1 更為科學(xué)合理的審評原則

2.2.1.1 新的審評模板和評價工具

考慮到藥品審評的目標是判斷當(dāng)前申請是否滿足監(jiān)管要求，因此對申報資料的評估和分析應(yīng)一貫和有針對性地緊緊圍繞該目標進行，萬不能舍本逐末。由此美國FDA專門建立了仿制藥審評模板和評價工具，審評人員在審評工作中應(yīng)當(dāng)恰如其分地使用這些模板和工具，以確保工作不偏離判斷當(dāng)前申請是否滿足監(jiān)管要求的審評目標。同時，對上述模板和工具的合理運用也可確保精準地向申請人闡明目前資料的技術(shù)缺陷及相應(yīng)的發(fā)補要求。更重要的是上述模板和工具還可通過計算機程序?qū)崿F(xiàn)自動化，從而有效避免審評人員非必要的文字性工作，減輕審評人員的工作量，并有助于提高審評尺度的一致性。

2.2.1.2 更加明確的崗位職責(zé)劃分

該規(guī)范中明確初級審評員、高級審評員及部門領(lǐng)導(dǎo)應(yīng)分配不同的但緊密相關(guān)和互補的職能，各級員工應(yīng)權(quán)責(zé)分明。其中初級審評員主要負責(zé)對申報資料的評估，并提出該申請是否滿足批準要求的建議；高級審評員主要負責(zé)評估初級審評員的意見是否符合當(dāng)前政策和要求，防止初級審評員“自由裁量權(quán)”過大；除特殊情況，部門領(lǐng)導(dǎo)不參與具體的審評工作，而主要負責(zé)部門管理和審評必要的技術(shù)性指導(dǎo)。崗位職責(zé)劃分明確并落在白紙黑字上，有利于減少不必要的重復(fù)性工作，從而提高審評效率。

2.2.1.3 更加精準的意見反饋

雖然發(fā)補通知函由審評人員進行撰寫，但最終將由OGD和OPQ向申請人詳細說明申請需要補正的缺陷，這樣可確保申請人能夠真切領(lǐng)會美國FDA的發(fā)補要求，從而能夠提供高質(zhì)量的補充資料，減少審評輪次。

2.2.2 基于崗位職責(zé)劃分而建立的新審評流程

2.2.2.1 首輪審評

初級審評員職責(zé)為使用前述提到的審評模板和工具對申報資料進行評價，并提出該申請是否滿足批準要求的建議。初級審評員應(yīng)只關(guān)注申報資料中與本專業(yè)相關(guān)的內(nèi)容，同時應(yīng)避免過分關(guān)注“有趣的”但與作出審評決定無關(guān)緊要的學(xué)術(shù)問題，以防止本末倒置；而對于新穎、復(fù)雜及具有潛在質(zhì)量風(fēng)險的產(chǎn)品或工藝，以及可形成一般性判例或新政策/新技術(shù)要求的申請，則值得進行深入評價；如果審評人員無法把握合適的審評尺度，則可向上級進行請示或討論。

關(guān)于審評報告，初級審評員可以直接使用填好的模板和工具形成審評報告，也可以將填好的內(nèi)容作為審評報告的一部分；審評人員如果需要摘取信息至報告中，最好的辦法是對該信息進行提煉或以列表的形式簡短精練總結(jié)關(guān)鍵信息并引用其在資料中的位置，而不應(yīng)拷貝申報資料的內(nèi)容，除非其非常關(guān)鍵或以這樣的方式更為有效；審評人員更不應(yīng)幫申請人完成理順申報資料的工作，因為確保申報資料質(zhì)量是申請人的責(zé)任。若經(jīng)初級審評員審評發(fā)現(xiàn)仿制藥申請符合批準條件，應(yīng)提出批準的建議；若不符合，應(yīng)草擬發(fā)補通知函以明確該申請需要補正的內(nèi)容并說明提出上述發(fā)補意見的理由。根據(jù)發(fā)補要求的等級，涉及發(fā)補通知函分為專業(yè)審評函(discipline review letters, DRL,用于表達在專業(yè)審評結(jié)論中，審評人員和/或?qū)徳u小組針對所屬專業(yè)審評部分發(fā)現(xiàn)的可能存在的缺陷的初步考量)和完整回應(yīng)函(complete response letter, CRL,用于與申請人溝通在藥品申請中發(fā)現(xiàn)的所有缺陷通知函，申請人必須對這些缺陷進行完整回應(yīng)才能使申請獲批)。

初級審評員可按照部門流程就DRL與申請人進行后續(xù)溝通工作；若初級審評員認為相關(guān)缺陷需進一步通過CRL告知申請人，則該審評員應(yīng)在起草完畢后提交高級審評員進一步處理。起草發(fā)補通知函過程中，初級審評員應(yīng)詳細指明所有申報資料所涉及技術(shù)缺陷，明確DRL或CRL中提到的缺陷在申報資料中的對應(yīng)位置，并準確告知申請人為補正缺陷需要采取的必要措施。

高級審評員職責(zé)為審核初級審評員對申報資料的評價意見，并監(jiān)督初級審評員的審評尺度與目前政策和技術(shù)指南的一致性。

如果高級審評員發(fā)現(xiàn)初級審評有不足的地方，應(yīng)當(dāng)就相關(guān)問題對初級審評員進行督導(dǎo)以達到預(yù)期標準，而不應(yīng)對申報資料進行重新評價(如例行核對資料、例行深度審評或是就美國FDA的評價和申請人的回應(yīng)查找筆誤或存在歧義的地方這種細致性的工作等)。高級審評員的其他工作還包括：代教初級審評員；在初級審評員進行初步評估的基礎(chǔ)上，把控申報資料的新穎性、復(fù)雜性和質(zhì)量風(fēng)險水平，判斷其是否可作為判例或產(chǎn)生新的政策/技術(shù)要求等；對發(fā)補通知函的撰寫質(zhì)量進行審核，確認在通知函中提出的技術(shù)缺陷引用了相應(yīng)的申報資料，充分解釋了哪些缺陷必須被解決，并解釋了提出上述發(fā)補意見的理由，準確說明了申請人為補正缺陷需要采取的必要措施。高級審評員審評結(jié)束并與初級審評員達成一致后，應(yīng)將該申請轉(zhuǎn)至下一流程。

部門領(lǐng)導(dǎo)職責(zé)為確保部門審評工作合規(guī)進行，并在部門層面確保審評進度及審評尺度的一致性。除特殊情況外，部門領(lǐng)導(dǎo)不應(yīng)參與具體的審評工作，而是需前瞻性地發(fā)現(xiàn)潛在的政策風(fēng)險，特別是對于新穎、復(fù)雜及具有潛在質(zhì)量風(fēng)險的產(chǎn)品或工藝，以及可形成一般性判例或新政策/新技術(shù)要求的申請，應(yīng)為審評員提供必要的技術(shù)支持。

2.2.2.2 補充資料審評

該規(guī)范明確，對于補充技術(shù)資料審評人員應(yīng)針對性地就上一輪次的發(fā)補意見進行審評，即便重新指派了新的審評人員，也不應(yīng)重新審查上一輪的申報資料，更不應(yīng)關(guān)注發(fā)補意見范圍之外或不相關(guān)的申報內(nèi)容。如果補充資料含有發(fā)補問題之外的內(nèi)容，審評人員應(yīng)及時與項目管理員進行聯(lián)系，以按照實際情況進行相應(yīng)處理，如依規(guī)延長審評時限等。

從上面的介紹可以看出，美國FDA從監(jiān)管和審評的角度認為導(dǎo)致仿制藥批準周期過長的主要原因在于審評原則和審評流程未理順導(dǎo)致的審評輪次過多以及審評效率不足?，F(xiàn)有審評質(zhì)量管理規(guī)范的出臺有助于縮短仿制藥的審批時間，而并沒有降低監(jiān)管要求，同時節(jié)省出的時間可使受過良好訓(xùn)練的審評人員能夠?qū)⒏嗟木性谛滦突驈?fù)雜仿制藥的技術(shù)指南制定和品種評估上，從而最終使公眾獲益。

相關(guān)政策實行后，美國FDA對仿制藥的中位審批時間由2012年的31個月縮短至2021年的23個月，首輪通過率由2012年的不足1%上升至2020年的15%。目前，美國FDA已發(fā)布GDUFA Ⅲ承諾函,承諾在未來的5年內(nèi)最大限度地提高每個審評周期的效率和效用，進一步減少并簡化仿制藥申請的審評輪次和審評流程，促進公眾及時獲得優(yōu)質(zhì)、負擔(dān)得起且安全有效的仿制藥。

相關(guān)措施如：美國FDA最近創(chuàng)新性推出基于知識輔助評估和結(jié)構(gòu)化應(yīng)用(knowledge-aided assessment & structured application, KASA)的審評工具,旨在進一步提升審評人員提取和梳理所審品種的關(guān)鍵信息能力，同時借助人工智能實現(xiàn)對部分申報資料的自動化評價，從而最終達成審評的標準化和透明化。

相較美國FDA相對先進的自動化審評體系，我國藥品審評的電子化和信息化水平剛處于起步階段。2021年12月，國家局正式發(fā)布了關(guān)于實施藥品電子通用技術(shù)文檔(eCTD)進行申報的公告,允許部分類別的化學(xué)藥品和生物制品的上市申報采用eCTD的方式進行遞交，從此我國藥品申報工作進一步與國際接軌。

eCTD的實施可以規(guī)范申報資料結(jié)構(gòu)，提高申報質(zhì)量、申報效率及審評工作效率，然而仿制藥的申報目前暫不在此之列，因此仿制藥的審評效率仍不可避免地會受到“案頭工作”的拖累。迅速積累eCTD的申報經(jīng)驗并推而廣之，對我國仿制藥的申報、審評、監(jiān)管都具有非常重要的意義。

不過，藥品審評中心自21世紀初即開始推進制定審評要點工作，審評要點是在對注冊申請項目相關(guān)技術(shù)信息(藥學(xué)、藥理毒理、臨床研究結(jié)果和相關(guān)文獻)進行綜合分析的基礎(chǔ)上，提煉出的對藥品安全性、有效性和質(zhì)量控制方面有重要影響的基本技術(shù)要求、原則以及依據(jù)，用于指導(dǎo)技術(shù)審評(尤其是相同申請項目的審評),對于保證并不斷提高審評的質(zhì)量和效率具有重要意義。審評要點的制定與運用在提高審評尺度的一致性方面也有很大幫助。相信隨著改革的不斷深入及信息化技術(shù)的不斷發(fā)展，相應(yīng)的供審評使用的配套工具會進一步完善。

美國FDA使用DRL和CRL等2級發(fā)補通知函在審評周期的不同階段與申請人進行有效溝通，以提高審評效率。2020年11月藥品審評中心發(fā)布了《藥品審評中心補充資料工作程序(試行)》,同樣旨在規(guī)范藥品注冊審評特別是仿制藥注冊審評補充資料管理工作，明確補充資料的依據(jù)和要求，提高申請人補充資料的質(zhì)量，同時在一定程度上也起到規(guī)范審評流程、提高審評效率、減少審評輪次的作用。該文件中提出了與申請人就審評意見進行溝通交流的新渠道，包括專業(yè)審評問詢函、與發(fā)補資料相關(guān)問題有關(guān)的一般性技術(shù)問題咨詢、對發(fā)補意見的異議等，同時明確了藥品審評書面發(fā)補標準。

其中專業(yè)審評問詢函是在審評過程中要求申請人對一些證明性文件及對已有資料進行解釋說明及進行補充或回復(fù)的溝通方式，其不涉及新的研究資料補充，因此并非正式書面補充資料通知，也不代表最終審評決策意見，審評計時不暫停；而藥品審評書面發(fā)補標準的公布使得審評尺度更加公開、透明、規(guī)范、合規(guī)；對于正式的書面發(fā)補意見，申請人可以結(jié)合公布的書面發(fā)補標準，通過藥品審評中心網(wǎng)站按“發(fā)補資料相關(guān)問題”提出一般性技術(shù)問題咨詢申請，就發(fā)補意見中表述不清晰之處進行咨詢或?qū)Πl(fā)補意見提出異議，藥品審評中心將視咨詢或異議的復(fù)雜程度在不同層級(如審評小組、技術(shù)委員會、專家咨詢會等)進行合理評估，做出相應(yīng)答復(fù)或必要時調(diào)整發(fā)補要求。

上述新的舉措與美國FDA先行探索的與申請人進行溝通交流的辦法有異曲同工之處。至此，藥品審評工作從先前對于申請人近乎“開盲盒”的操作，變成申請人積極參與成為審評不可或缺的一部分，真正貫徹了為申請人服務(wù)的精神。

通過上述對美國FDA《仿制藥審評質(zhì)量管理規(guī)范的介紹》及對我國藥品審評審批制度改革出臺的部分政策文件的分析，可以發(fā)現(xiàn)我國藥政改革的部分舉措?yún)⒖剂嗣绹鳩DA仿制藥審評的相關(guān)政策，但又不是完全的照搬照抄。

這種借鑒國際先行者的先進經(jīng)驗同時結(jié)合我國國情制定適合我國藥品監(jiān)管需要政策的方法，體現(xiàn)出我國藥品監(jiān)管部門堅持從實際出發(fā)、實事求是的優(yōu)良作風(fēng)，體現(xiàn)了我國藥品監(jiān)管部門堅持為公眾服務(wù)的務(wù)實態(tài)度。古語云：他山之石，可以攻玉；大道至簡，殊途同歸。改革沒有休止符，我國藥品監(jiān)管理論領(lǐng)域的不斷學(xué)習(xí)和創(chuàng)新，勢必能夠不斷提升我國藥品審評體系和審評能力現(xiàn)代化水平，并進一步滿足人民群眾對高質(zhì)量藥品的迫切需求。