然而隨著醫(yī)藥行業(yè)的不斷發(fā)展以及藥品審評審批制度改革工作的深入推進，藥品注冊程序、要求和相關(guān)管理工作等均發(fā)生了調(diào)整，原《藥品注冊管理辦法》的程序和要求不再適應(yīng)新的要求，有必要進行修訂。
本文擬對新版《藥品注冊管理辦法》修訂相關(guān)工作進行簡要介紹，希望能為業(yè)界提供參考。


修訂思路及創(chuàng)新點

新修訂《藥品注冊管理辦法》堅決落實黨中央、國務(wù)院改革部署和新制修訂法律精神。鞏固42號文件和44號文件部署的改革成果，對藥品注冊管理進行調(diào)整完善，優(yōu)化審評審批工作流程，建立科學(xué)高效的審評審批體系。
此次修訂突出藥品注冊的管理屬性，圍繞明確藥品注冊管理工作的基本要求，對藥品注冊的基本制度、基本原則、基本程序和各方主要責(zé)任義務(wù)等作出規(guī)定，未對科學(xué)技術(shù)要求作出規(guī)定。相較于2007年的《藥品注冊管理辦法》附件，可謂是對技術(shù)要求的一種“解放”，有利于隨著技術(shù)發(fā)展不斷調(diào)整完善。
此次修訂工作對既往國內(nèi)藥品注冊管理的理念、思路以及程序設(shè)計等也進行了調(diào)整，將改革成果融入其中，增加了一系列新制度、新理念。
具體包括：藥品上市許可持有人制度、藥物臨床試驗?zāi)驹S可制度、優(yōu)先審評審批制度、原輔包關(guān)聯(lián)審評審批制度、溝通交流制度以及專家咨詢制度等，在程序上也提出藥品注冊檢驗前置、藥品注冊現(xiàn)場核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查銜接實施等新理念。

新舊《藥品注冊管理辦法》對比研究

2007年版《藥品注冊管理辦法》共十四章，一百七十七條，六個附件。新修訂《藥品注冊管理辦法》共十章，一百二十六條，內(nèi)容上進行了大幅縮減，原《藥品注冊管理辦法》附件均不再保留。
除上述新制度新理念外，著重對比新舊《藥品注冊管理辦法》在事權(quán)、藥品注冊分類、藥物臨床試驗管理、藥品上市許可路徑、變更管理及工作時限幾方面內(nèi)容。

事權(quán)調(diào)整
原《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定：
對于國產(chǎn)藥品的新藥臨床試驗、新藥生產(chǎn)、仿制藥申請均由省級藥品監(jiān)督管理部門受理，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA，以下簡稱國家局）藥品審評中心進行審評，最終由國家局審批；
對于進口藥品申請，由國家局受理，國家局藥品審評中心審評，最終由國家局審批；
對于補充申請，在原辦法附件4中詳細分為36項補充申請事項，并分別報國家局審批、省級藥品監(jiān)督管理部門審批后國家局備案、國家局備案或者省級藥品監(jiān)督管理部門備案；
對于藥品再注冊申請，國產(chǎn)藥品由省級藥品監(jiān)督管理部門審批，進口藥品由國家局藥品審評中心審評，國家局審批。
2017年4月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于調(diào)整部分藥品行政審批事項審批程序的決定》（總局令第31號），其中規(guī)定自2017年5月1日起將由總局審批的藥物臨床試驗審批決定（含國產(chǎn)和進口）、藥品補充申請審批決定（含國產(chǎn)和進口）以及進口再注冊審批決定調(diào)整為由總局藥品審評中心以總局名義作出。
同年11月發(fā)布《關(guān)于調(diào)整藥品注冊受理工作的公告》（2017年第134號），其中規(guī)定自2017年12月1日起將省級藥品監(jiān)督管理部門受理，總局審評審批的藥品注冊申請調(diào)整為總局集中受理。
新修訂《藥品注冊管理辦法》延續(xù)了藥品審評審批改革期間對受理審評審批程序作出的調(diào)整和優(yōu)化。
對于藥物臨床試驗申請、上市許可申請、補充申請及進口藥品再注冊申請，均由國家局藥品審評中心受理，除上市許可申請由國家局審批外，藥物臨床試驗申請、補充申請和進口藥品再注冊申請均由國家局藥品審評中心以國家局名義作出審批決定。
國產(chǎn)藥品再注冊申請仍由省級藥品監(jiān)督管理部門受理和審批。與2007年的《藥品注冊管理辦法》相比，各類申請受理、審評和審批事權(quán)的調(diào)整詳見表1。
藥品注冊分類的調(diào)整
原《藥品注冊管理辦法》附件中分別對中藥和天然藥物、化學(xué)藥品和生物制品的注冊分類作出規(guī)定，其中中藥和天然藥物分為1～9類，化學(xué)藥品分為1～6類，治療用生物制品分為1～15類，預(yù)防用生物制品分為1～15類。
2016年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號）將化學(xué)藥品的分類調(diào)整為5個類別。
新《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定：中藥注冊按照中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥等進行分類；
化學(xué)藥注冊按照化學(xué)藥創(chuàng)新藥、化學(xué)藥改良型新藥、仿制藥等進行分類；
生物制品注冊按照生物制品創(chuàng)新藥、生物制品改良型新藥、已上市生物制品（含生物類似藥）等進行分類，細化藥品注冊分類根據(jù)注冊藥品的產(chǎn)品特性、創(chuàng)新程度和審評管理需要組織制定并向社會公布。
新分類方式是按照藥品的創(chuàng)新程度進行劃分，與國家鼓勵創(chuàng)新的各項改革制度契合，在一定程度上能夠促進藥物研制創(chuàng)新。
上述分類中也蘊含了簡化審評審批路徑的分類，如中藥的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、化學(xué)藥的仿制藥以及生物制品中的已上市生物制品（含生物類似藥）。
此外，此次新《藥品注冊管理辦法》不再區(qū)分進口藥與國產(chǎn)藥，而是使用境外生產(chǎn)和境內(nèi)生產(chǎn)，以不同的場地進行區(qū)分，這有利于統(tǒng)一進口與國產(chǎn)藥品的標(biāo)準(zhǔn)和程序。
藥物臨床試驗管理的調(diào)整
新《藥品注冊管理辦法》規(guī)定的臨床試驗范圍是以藥品上市注冊為目的，為確定藥物安全性與有效性在人體開展的藥物研究。
在臨床試驗分期上，按照藥物研發(fā)階段分為Ⅰ期～Ⅳ期和生物等效性試驗；按照研究目的分為臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗和上市后研究。
對于不同分期以及不同研究內(nèi)容的定義，則參照ICH相關(guān)指南中的具體定義和描述，對于臨床試驗開展過程中的具體技術(shù)內(nèi)容不再正文中做要求，而是對臨床試驗審評審批的流程以及臨床試驗獲準(zhǔn)后的管理作出了進一步要求。
如對于藥物臨床試驗申請實施默示許可、生物等效性試驗實施備案等審評審批流程，臨床試驗期間的各類報告、臨床試驗期間變更的申報流程以及臨床試驗的暫停、恢復(fù)及終止程序等。同時還增加了臨床試驗登記的相關(guān)要求。
上述臨床試驗管理的程序和要求都是與原《藥品注冊管理辦法》有所不同的。
藥品上市許可程序的調(diào)整
新《藥品注冊管理辦法》在藥品上市許可程序上設(shè)定了3種路徑：完整路徑、直接上市路徑和非處方藥上市路徑，不再按新藥、仿制藥和進口藥劃分上市路徑。
其中，完整路徑是指在完成支持藥品上市注冊的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和臨床試驗等研究后，提出上市許可申請；
直接上市路徑是指經(jīng)申請人評估無需或者不能開展藥物臨床試驗，符合豁免藥物臨床試驗條件的，申請人可以直接提出藥品上市許可申請，如仿制藥、按照藥品管理的體外診斷試劑等；
非處方藥上市路徑是符合新《藥品注冊管理辦法》第三十六條規(guī)定情形的非處方藥，可以直接提出上市許可申請。
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藥品變更管理的調(diào)整
原《藥品注冊管理辦法》中的變更是按照是否影響藥品質(zhì)量進行劃分，并在附件中規(guī)定了36種變更情形。新《藥品注冊管理辦法》在變更管理上首先按階段進行劃分，即臨床試驗期間的變更、審評期間的變更以及上市后變更。
臨床試驗階段的變更主要是按照對受試者安全影響的程度不同，對應(yīng)不同的管理路徑，其中影響受試者安全的變更，以補充申請的方式提交變更申請，實施60d默示許可；不影響受試者安全的變更，在研發(fā)期間安全性更新報告中報告。
審評期間的變更主要是按照對原注冊申請可評價性的影響，如發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更，則可能導(dǎo)致原注冊申請不具備可評價性，需要申請人撤回原注冊申請，補充完善后重新申報。
上市后變更主要是按照對所生產(chǎn)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響程度，實施分類管理，分為審批類、備案類和年度報告類，對應(yīng)生產(chǎn)過程中的重大變更、中等變更和微小變更。
從對藥品變更的管理上講，更加科學(xué)和細化，也體現(xiàn)了國務(wù)院“放管服”的要求。
工作時限的調(diào)整
1）審評時限的調(diào)整
新《藥品注冊管理辦法》在藥品注冊審評時限上作出相應(yīng)調(diào)整，其中藥物臨床試驗的審評時限由原來的90d縮短至60d，藥品上市許可申請和補充申請有所延長，藥品再注冊的時限沒有發(fā)生變化，詳見圖1。
盡管藥品上市許可申請和補充申請時限有所延長，但對于藥品上市許可申請，調(diào)整了藥品注冊核查和檢驗等程序，細化了各審評、核查、檢驗、通用名稱等環(huán)節(jié)的時限要求；
而補充申請也進一步細化不同內(nèi)容補充申請的時限，一般補充申請審評時限60d，合并補充申請事項的審評時限80d，涉及臨床試驗研究數(shù)據(jù)審查、藥品注冊核查檢驗的補充申請審評時限為200d。
2）加快審評審批時限的調(diào)整
原《藥品注冊管理辦法》縮短審評時限加快審評的是納入特殊審批程序的品種，可以實行特殊審批的有：
未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；
未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；
治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥；
治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。
上述符合條件的藥品在臨床試驗申請階段，審評時限由90d縮短到80d，在上市生產(chǎn)階段審評時限由150d縮短到120d，同時在審評階段對補充資料審評的時限也是由原時限的1/3縮短到原時限的1/4。
新《藥品注冊管理辦法》設(shè)定了突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評審批程序以及特別審批程序，其中可以縮短審評時限加快審評審批的有優(yōu)先審評審批程序和特別審評審批程序，對納入優(yōu)先審評審批程序的藥品上市許可申請，審評時限由200d縮短到130d，其中屬于臨床急需境外已上市境內(nèi)未上市的罕見病藥品，審評時限縮短到70d。
特別審批程序源自《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》中相應(yīng)的規(guī)定，只針對的是突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需藥品，此次新冠疫情暴發(fā)以來批準(zhǔn)開展臨床試驗的藥物均依照此程序辦理，藥品注冊各環(huán)節(jié)的時限都有顯著縮短，如受理由5d縮短到24h，技術(shù)審評時限要求的是15d內(nèi)完成首輪技術(shù)審評，在完成技術(shù)審評后3d內(nèi)完成行政審查，作出審批決定。
3）藥品注冊核查、檢驗時限和程序的調(diào)整
原《藥品注冊管理辦法》對藥品注冊核查程序按照研制現(xiàn)場和生產(chǎn)現(xiàn)場核查分別設(shè)定了不同的程序，且新藥與仿制藥的生產(chǎn)現(xiàn)場核查程序不同，生物制品與其他中藥、化藥的注冊核查程序不同。
對境內(nèi)申請人申報的新藥臨床、新藥生產(chǎn)以及仿制藥申請，均在受理后5d內(nèi)組織進行研制現(xiàn)場檢查，對于生物制品臨床試驗申請階段還需要抽取3個生產(chǎn)批號的檢驗用樣品，而生物制品外的其他藥品則在新藥生產(chǎn)申請階段抽取3批樣品。
新藥生產(chǎn)現(xiàn)場核查的程序是在審評完成后開展，申請人在收到通知后6個月內(nèi)向國家局藥品核查中心提出，核查中心在30d內(nèi)組織，動態(tài)生產(chǎn)完成后抽取1批樣品進行藥品注冊檢驗，其中生物制品抽取3批樣品；
仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場核查是在受理后、審評前進行，省級藥品監(jiān)督管理部門完成研制現(xiàn)場檢查、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，抽取動態(tài)生產(chǎn)3批樣品并完成藥品注冊檢驗后，連同其他申報資料送交國家局藥品審評中心進行審評。
對境外申請人申報進口的藥品在注冊申請階段一般不進行研制和生產(chǎn)現(xiàn)場核查僅在受理后進行藥品注冊檢驗。
原《藥品注冊管理辦法》沒有具體規(guī)定藥品注冊核查啟動和完成的時限，對藥品注冊檢驗的時限作出了相應(yīng)的規(guī)定。新《藥品注冊管理辦法》對藥品注冊核查與檢驗的程序進行了調(diào)整，既往審評、核查和檢驗的時間串聯(lián)累加到一起，完成一個環(huán)節(jié)再開展下一環(huán)節(jié)的工作，而新程序?qū)徳u、核查和檢驗基本是同步開展，其中藥品注冊檢驗還可在受理前開展。
新《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，在受理后開展藥品注冊核查和檢驗的啟動時間為受理后40d內(nèi)，完成藥品注冊核查和檢驗的時間為審評時限屆滿40d前，這種程序上的調(diào)整在一定程度上使得藥品上市注冊的時間更具可預(yù)期性。下圖對比了原辦法和新辦法藥品注冊的程序和各環(huán)節(jié)的時限要求。
4）其他時限的調(diào)整
新《藥品注冊管理辦法》增加了藥品通用名稱核準(zhǔn)和非處方藥適宜性審查的時限要求，分別為30d，進一步明確了藥品注冊各環(huán)節(jié)所需的時限要求。
綜上所述，新《藥品注冊管理辦法》細化了藥品注冊各環(huán)節(jié)的時限，對于藥品注冊核查與檢驗還明確了啟動和完成的時間節(jié)點，這些時限上的具體要求更加有利于行政相對人實現(xiàn)其時限的可預(yù)期性。


結(jié)語

落實新法精神，固化改革成果，鼓勵藥物創(chuàng)新
2020年新修訂的《藥品注冊管理辦法》落實了《藥品管理法》《疫苗管理法》等法律的精神以及藥品審評審批制度改革精神，將藥品上市許可持有人制度、臨床試驗?zāi)驹S可制度、優(yōu)先審評審批制度以及附條件批準(zhǔn)制度等固化。
繼續(xù)實施鼓勵創(chuàng)新的政策，設(shè)置了突破性療法、優(yōu)先審評審批、附條件批準(zhǔn)和特別審批程序4個通道，加快藥品審評審批，明確了4個通道的適用范圍、納入標(biāo)準(zhǔn)、支持政策和終止程序及相關(guān)要求。
重設(shè)規(guī)章架構(gòu)，拓展調(diào)整空間
2020年新修訂的《藥品注冊管理辦法》調(diào)整了框架結(jié)構(gòu)，與2007年的《藥品注冊管理辦法》相比，此次修訂的辦法中不再設(shè)置附件，對中藥、化藥、生物制品的注冊分類和申報資料要求，以及對補充申請和藥品再注冊申請的具體要求，均以配套文件的形式發(fā)布，主體文件僅對藥品注冊的基本制度、基本程序、基本要求等作出規(guī)定，這種結(jié)構(gòu)設(shè)置有利于隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展調(diào)整相應(yīng)的申報資料要求。
遵循規(guī)律，優(yōu)化程序，提高效率
2020年新修訂的《藥品注冊管理辦法》優(yōu)化和調(diào)整了藥品注冊程序，尤其是審評、檢查檢驗等各環(huán)節(jié)的銜接上，比如增加了直接申請上市的途徑、藥品注冊檢驗可以前置到受理前，藥品注冊檢查可與GMP檢查同步開展，增加了檢查檢驗啟動時間和銜接要求，增加了補充非技術(shù)資料的途徑等。
這些程序上的優(yōu)化，在一定程度上能夠提升藥品審評審批工作效率。同時，在程序設(shè)置上也更加遵循藥物研發(fā)規(guī)律，比如在藥品注冊申請前或臨床試驗開展的過程中，可以與技術(shù)審評部門進行溝通交流，對臨床試驗期間的變更和上市后的變更實行分類管理，分別根據(jù)對受試者安全性影響程度和對藥品生產(chǎn)過程的影響程度實行審批、備案或者報告。
加大信息公開，落實社會共治
2020年新修訂的《藥品注冊管理辦法》增加信息公開的力度，提高了藥品審評審批工作的透明度。增加了對臨床試驗結(jié)果信息的公開、對批準(zhǔn)上市藥物審評結(jié)果和依據(jù)的公開、對說明書的公開以及對監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)行為的公開并及時更新等。
藥品審評審批制度改革仍在路上，在新《藥品注冊管理辦法》落地實施的過程中可能還會出現(xiàn)各種新問題新情況，需要監(jiān)管部門和行政相關(guān)人員在工作實踐中加強溝通，共同研究，進一步夯實改革成果，推動藥品注冊工作邁上新臺階。

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