對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，過(guò)去一年挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存。挑戰(zhàn)在于“資本寒冬”未退，創(chuàng)新藥企處境更加艱難。

但同時(shí)，重磅的海外授權(quán)交易也為還沒(méi)有實(shí)現(xiàn)資金收入的創(chuàng)新藥企帶來(lái)豐厚的現(xiàn)金流入。據(jù)業(yè)內(nèi)統(tǒng)計(jì)，2023年創(chuàng)新藥企BD交易228起，總交易額2660.9億元，首付款總額高達(dá)210.21億元，首次超過(guò)IPO渠道募資總額，并且是后者的近兩倍。

特別是在歲末年初交替之際，阿斯利康、諾華、默沙東等大型跨國(guó)藥企頻繁引入國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企管線引發(fā)市場(chǎng)關(guān)注。在癌癥治療領(lǐng)域，ADC已經(jīng)成為各大制藥巨頭紛紛搶占的熱門賽道。

方正證券研報(bào)顯示，在2023年35筆交易中，有46億美元的前期現(xiàn)金和股權(quán)分配給ADC（抗體偶聯(lián)藥物）許可交易，交易總價(jià)值達(dá)到430億美元，同比增長(zhǎng)86.96%。截至2024年1月中旬，國(guó)內(nèi)ADC License out的企業(yè)一共有13家，遙遙領(lǐng)先于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥物。

映恩生物CEO朱忠遠(yuǎn)在接受專訪時(shí)表示，資源充足的跨國(guó)大藥企擁有強(qiáng)勁的臨床推進(jìn)實(shí)力和商業(yè)化能力，現(xiàn)階段，Biotech牽手MNC（跨國(guó)藥企）是“雙向奔赴”的選擇。

“但未來(lái)幾年，市場(chǎng)也會(huì)見(jiàn)證一批類似百濟(jì)神州、傳奇生物等‘走出去’的中國(guó)創(chuàng)新藥企成長(zhǎng)起來(lái)?！敝熘疫h(yuǎn)說(shuō)。

巨額交易還能持續(xù)多久？

2000年由輝瑞研發(fā)的第一代ADC藥物Mylotarg獲FDA批準(zhǔn)上市，但終因毒副作用于2010年退市。近年來(lái)，隨著第一三共等藥企實(shí)現(xiàn)技術(shù)突破，再次掀起ADC領(lǐng)域的研發(fā)熱潮。

華金證券11月研報(bào)統(tǒng)計(jì)，目前全球共有244款A(yù)DC藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中15款已批準(zhǔn)上市；國(guó)內(nèi)共有122款A(yù)DC藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中7款已批準(zhǔn)上市。

隨著產(chǎn)品獲批上市，ADC全球銷售總額快速增長(zhǎng)，由2012年的1.4億美元增長(zhǎng)至2022年的77億美元，并在2023上半年實(shí)現(xiàn)49.7億美元的銷售總額，接近2021全年度銷售總額。中國(guó)銀河證券預(yù)估，2023年ADC藥物銷售總額有望突破“百億美元大關(guān)”，成為ADC領(lǐng)域重要的里程碑事件。

面對(duì)巨大的市場(chǎng)前景，企業(yè)紛紛入場(chǎng)布局ADC，甚至韓國(guó)食品巨頭好麗友于日前宣布以5500億韓元（約合30億人民幣）收購(gòu)生物制藥公司LegoChem Biosciences 25.7%的股份，成為這家美股上市藥企的第一大股東，跨界布局，ADC賽道火熱可見(jiàn)一斑。

“很多MNC雖然曾布局過(guò)ADC管線，但因?yàn)榉N種原因失敗了，趕上ADC這波技術(shù)浪潮最快的方法就是通過(guò)產(chǎn)品引進(jìn)與合作，剛好中國(guó)有一批優(yōu)秀的ADC企業(yè)成長(zhǎng)起來(lái)?！敝熘疫h(yuǎn)認(rèn)為，“MNC還會(huì)繼續(xù)在全球范圍內(nèi)尋找合適的BD項(xiàng)目，MNC面臨的專利懸崖問(wèn)題，缺口大約有上千億美元，急需尋找新的業(yè)務(wù)增長(zhǎng)點(diǎn)?！?/p>

目前，我國(guó)成為ADC對(duì)外授權(quán)交易的主要授權(quán)國(guó)家。數(shù)據(jù)顯示，2022至2023上半年，我國(guó)共有34項(xiàng)ADC授權(quán)交易，超過(guò)美國(guó)同期的25項(xiàng)，成為ADC研發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)跑者。

2023年12月，BMS（百時(shí)美施貴寶）以84 億美元引進(jìn)百利天恒HER3/EGFR雙抗ADC，獲得中國(guó)大陸以外的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，創(chuàng)下我國(guó)創(chuàng)新藥授權(quán)“出海”首付款新紀(jì)錄。

2024年剛剛啟幕，宜聯(lián)生物又宣布將cMET ADC新藥YL211的全球權(quán)益授權(quán)給羅氏，后者支付5000萬(wàn)美元預(yù)付款及近期里程碑付款，另外還有近10億美元的開發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)化潛在里程碑付款，以及一定比例的銷售分成。如此重磅的交易，無(wú)疑為創(chuàng)新藥企帶來(lái)一筆可觀的現(xiàn)金流。

ADC新的增長(zhǎng)點(diǎn)在哪？

隨著入局企業(yè)增多，市場(chǎng)對(duì)ADC是否會(huì)重蹈PD-1“內(nèi)卷”之覆轍多有擔(dān)憂。

“區(qū)別于作為靶點(diǎn)的PD-1，ADC是一種新的藥物范式（modality），可以有不同的靶點(diǎn)，做不同的適應(yīng)癥。此外，還要考慮ADC linker（連接子） payload（載荷）的專利問(wèn)題?？傮w來(lái)說(shuō)，布局ADC的壁壘較高。” 朱忠遠(yuǎn)解釋道。

“行業(yè)內(nèi)有可能會(huì)出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)，但不太會(huì)像PD-1那樣‘內(nèi)卷’。 比如以HER-2靶點(diǎn)為例，考慮DB-1303或者DS-8201全球臨床進(jìn)度與獲批情況，后來(lái)者在很多適應(yīng)癥上，如果想全球獲批，可能都需要與我們做頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，而超越DB-1303或者DS-8201臨床數(shù)據(jù)，基本上是很難的。ADC藥物還有很多的靶點(diǎn)可以做，企業(yè)肯定會(huì)選一個(gè)更好的、差異化的靶點(diǎn)來(lái)做?！敝熘疫h(yuǎn)分析。

據(jù)公開資料，映恩生物一款基于DITAC技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的第三代HER2 ADC產(chǎn)品DB-1303正在開展全球多中心注冊(cè)性研究，包括在HER2低表達(dá)、激素受體陽(yáng)性（HR+）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進(jìn)行的3期隨機(jī)、多中心注冊(cè)性研究。

目前全球進(jìn)入臨床階段的ADC靶點(diǎn)中，HER2占比超過(guò)20%，獲得第一三共、羅氏、輝瑞等海外大藥企的青睞，已有3款產(chǎn)品率先獲批上市。其中，第一三共DS-8201在乳腺癌Ⅲ期頭對(duì)頭試驗(yàn)中擊敗羅氏T-DM1，開啟HER2靶向治療新時(shí)代。

根據(jù)沙利文預(yù)測(cè)，國(guó)內(nèi)HER2 ADC市場(chǎng)規(guī)模呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，預(yù)計(jì)從2022年的6億元增長(zhǎng)至2030年的84億元。但行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)加劇，也有企業(yè)提前“離場(chǎng)”。榮昌生物此前公告“HER2陽(yáng)性乳腺癌ADC市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局出現(xiàn)了顯著變化，未來(lái)TAA013在同類賽道產(chǎn)品的市場(chǎng)銷售情況和潛在商業(yè)價(jià)值遠(yuǎn)低于早期規(guī)劃的市場(chǎng)預(yù)期”，終止研發(fā)。

以小窺大，創(chuàng)新時(shí)間窗口逐漸縮小，如何打造產(chǎn)品差異化、避免創(chuàng)新同質(zhì)化，是創(chuàng)新藥企亟待解決的問(wèn)題。

朱忠遠(yuǎn)分析，未來(lái)ADC可以往兩個(gè)維度突破，一方面是做好下一代ADC平臺(tái)，“目前拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑為載荷的平臺(tái)具有很好的安全窗，但未來(lái)在臨床上可能會(huì)出現(xiàn)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑耐藥的問(wèn)題，從這一角度來(lái)看也是一個(gè)巨大的市場(chǎng)?！?/p>

針對(duì)ADC載荷耐藥問(wèn)題，包括映恩生物在內(nèi)的創(chuàng)新藥企也在加緊研發(fā)全新機(jī)制載荷。此外，對(duì)ADC藥物在人體內(nèi)分布、富集與腫瘤殺傷機(jī)制的進(jìn)一步明晰，也為下一代ADC設(shè)計(jì)指明了方向。

另一方面，從靶點(diǎn)的維度出發(fā)，從疾病領(lǐng)域來(lái)看，抗體偶聯(lián)藥物未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)是從肺癌、乳腺癌擴(kuò)展到尿路上皮癌，結(jié)直腸癌等其他癌種，從腫瘤治療擴(kuò)展到自身免疫性疾病，代謝類疾病等慢性疾病。靶點(diǎn)選擇上，也會(huì)從經(jīng)典靶點(diǎn)延伸到新靶點(diǎn)，自免信號(hào)通路靶點(diǎn)等。

出海難題何解？

國(guó)內(nèi)布局ADC賽道的創(chuàng)新藥企“牽手”跨國(guó)藥企，這也意味著“出?！庇瓉?lái)加速度。

在朱忠遠(yuǎn)看來(lái)，出海分為兩步，第一步是海外授權(quán)，第二步是建立海外臨床運(yùn)營(yíng)與商業(yè)化的團(tuán)隊(duì)與實(shí)體。

“海外授權(quán)的核心其實(shí)很簡(jiǎn)單，第一是過(guò)硬的產(chǎn)品數(shù)據(jù)。ADC本身要具有全球競(jìng)爭(zhēng)的實(shí)力，也意味著即使投入不菲，我們也堅(jiān)持開展全球多中心臨床試驗(yàn)。這使得我們的臨床數(shù)據(jù)極具說(shuō)服力。目前，我們DITAC平臺(tái)下的四個(gè)ADC產(chǎn)品已經(jīng)累計(jì)有400多全球患者數(shù)據(jù)，有效性和安全性都得到了充分的驗(yàn)證?！敝熘疫h(yuǎn)說(shuō)。

“第二是具有跨國(guó)藥企與本土經(jīng)驗(yàn)的頂級(jí)團(tuán)隊(duì)，在與海外合作方溝通時(shí)，雙方科學(xué)家與臨床團(tuán)隊(duì)都能快速理解彼此的想法，建立充分信任與協(xié)作的基礎(chǔ)?！敝熘疫h(yuǎn)補(bǔ)充道。

 在授權(quán)出海之后，“當(dāng)Biotech實(shí)力逐漸增強(qiáng)，開始在海外搭建獨(dú)立的臨床團(tuán)隊(duì)，開展全球多中心臨床試驗(yàn)、建立自己的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)與渠道，并有全球上市產(chǎn)品持續(xù)帶來(lái)營(yíng)收，這才實(shí)現(xiàn)了中國(guó)創(chuàng)新藥企走向全球的目標(biāo)。”朱忠遠(yuǎn)指出，未來(lái)幾年，中國(guó)會(huì)涌現(xiàn)一批類似百濟(jì)神州、傳奇生物等“走出去”的本土創(chuàng)新藥企。

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