近日，國家藥監(jiān)局評審中心（CDE）在《中國食品藥品監(jiān)管》上最新發(fā)文，探索我國先進治療藥品的范圍和分類。細胞和基因治療產(chǎn)品有望劃入先進治療藥品行列！  

以細胞和基因治療產(chǎn)品為代表的先進治療藥品（advanced therapy medicinal product，ATMP）， 為癌癥、遺傳病、罕見病等疑難疾病的治療帶來了新的契機和選擇。 

根據(jù)Citeline數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截至2024年4月，全球共有100余種基因、細胞與RNA產(chǎn)品獲得批準上市，超過3700余種產(chǎn)品（其中包括約55% 的基因治療產(chǎn)品，53% 的細胞治療產(chǎn)品）處于臨床前或臨床（約占30%）開發(fā)階段。 

雖然我國先進治療產(chǎn)業(yè)起步較晚，但目前已發(fā)展成為全球細胞療法研發(fā)熱度最高的地區(qū)。根ClinicalTrials.gov網(wǎng)站不完全統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國細胞治療臨床試驗數(shù)量及申報產(chǎn)品數(shù)量位居全球第二位，僅次于美國。 

自2021年我國第一個嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治療藥品獲批上市以來，我國上市CAR-T產(chǎn)品數(shù)量已占全球同類產(chǎn)品50%以上，我國先進治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展已邁入與國際先進水平“并跑”的新階段。 

全球諸多國家和地區(qū)不斷致力于強化ATMP 的監(jiān)管體系頂層設計和監(jiān)管能力建設。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、日本藥品醫(yī)療器械綜合機構（PMDA）等藥品監(jiān)管機構逐步建立le ATMP的監(jiān)管框架，積極制定發(fā)布相關法規(guī)及指南，并不斷完善。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球各監(jiān)管機構迄今已發(fā)布400余個細胞與基因治療產(chǎn)品相關的技術指南。部分國家和地區(qū)在法律法規(guī)層面明確了這類藥品的定義及分類，并制定激勵政策（如特殊審評程序等）加速產(chǎn)品審批上市。 

中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）目前已發(fā)布這類產(chǎn)品相關技術指導原則30余個，覆蓋研發(fā)、注冊、工業(yè)化生產(chǎn)、上市后變更等各個階段。在我國，該類產(chǎn)品適用于鼓勵創(chuàng)新、加速審評審批等多種程序，但目前尚未在法律法規(guī)層面明確該類藥品的分類與定義，其名稱和分類尚未形成行業(yè)共識，名稱使用及分類的不統(tǒng)一，不利于規(guī)范監(jiān)管、行業(yè)溝通及國際協(xié)調(diào)。 

作者認為分類與產(chǎn)業(yè)發(fā)展緊密相關，明確ATMP在我國的分類及定義迫在眉睫。

結合國外監(jiān)管機構ATMP監(jiān)管分類的調(diào)研情況，CDE組織相關部門梳理了國內(nèi)相關產(chǎn)品的申報情況，初步提出了我國ATMP的分類和描述，召開了專家研討會，邀請學術界、工業(yè)界和監(jiān)管領域的專家圍繞名稱擬定、分類和描述考慮要點開展了討論，形成了以下建議。 

參考FDA、EMA、PMDA及WHO等監(jiān)管機構命名，結合國內(nèi)現(xiàn)階段工業(yè)界所用術語，該類產(chǎn)品的名稱擬定時應主要考慮與國際接軌，同時體現(xiàn)產(chǎn)品的創(chuàng)新性和技術先進性，從而鼓勵國內(nèi)相關行業(yè)發(fā)展，并前瞻性地為未來新興技術藥品預留監(jiān)管空間，可參考WHO和EMA將總的名稱與具體分類結合考慮，確保總的名稱突出藥品屬性，覆蓋絕大多數(shù)相關藥品種類，同時做好細化分類的歸屬?？紤]到“細胞和基因治療產(chǎn)品”主要體現(xiàn)產(chǎn)品物質(zhì)基礎，“再生醫(yī)學產(chǎn)品”主要體現(xiàn)產(chǎn)品功能，相對局限，“先進治療藥品”的覆蓋范圍相對較廣，并與WHO等國際監(jiān)管機構協(xié)調(diào)一致，建議采用“先進治療藥品”作為這類產(chǎn)品的中文名稱，英文名稱為“ATMP”。 

參考國際監(jiān)管機構對該類產(chǎn)品的釋義，結合專家意見，筆者認為“先進治療藥品”的描述中應考慮納入物質(zhì)基礎、工藝特點、功能用途等，同時基于體外操作程度和使用情形等對醫(yī)療技術相關邊界產(chǎn)品的分類進行界定。考慮到該類產(chǎn)品按照藥品監(jiān)管，筆者將“體外操作”和“功能用途”作為ATMP的描述要素， 并根據(jù)我國相關產(chǎn)品申報現(xiàn)狀和未來發(fā)展趨勢，基于活性成分的多樣性及創(chuàng)新性完善相關描述。即描述為：“先進治療藥品是指經(jīng)體外操作生產(chǎn)并在體內(nèi)發(fā)揮作用的細胞治療藥品、基因治療藥品或組織工程藥品，以及采用其他先進技術/ 方法生產(chǎn)的創(chuàng)新型藥品等?！盇TMP的生產(chǎn)和研究過程需符合我國倫理方面的要求。輸血用的血液成分、移植用的造血干細胞等不屬于ATMP的范疇。 

物質(zhì)基礎方面，可考慮納入目前國內(nèi)申報量較大的產(chǎn)品類型如細胞治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品，同時納入組織工程產(chǎn)品和其他新興技術產(chǎn)品， 為新技術預留接口。工藝特點方面，結合FDA、EMA、WHO等相關定義，通過體外簡單操作制備且同源使用的細胞組織治療產(chǎn)品不屬于ATMP。因此筆者參考國際監(jiān)管實踐，結合產(chǎn)品生產(chǎn)常見工藝步驟，對描述中的“體外操作”明確了簡單的釋義，主要包括分離、純化、擴增、基因修飾、基因編輯等。后續(xù)如有需要，將參考FDA和其他監(jiān)管機構的做法，進一步明確“體外操作”“同源使用”等定義。功能用途方面，參考國內(nèi)生物制品監(jiān)管現(xiàn)狀，考慮到目前申報的產(chǎn)品主要為治療用生物制品，因此描述中僅明確為治療藥品，暫不涉及預防、診斷相關用途。 

結合專家建議，筆者對于醫(yī)療技術、涉及使用生殖細胞的產(chǎn)品等邊界產(chǎn)品進一步開展了分類與界定。對于醫(yī)療技術，描述中考慮明確排除歸屬國家衛(wèi)生健康委員會管理的輸血、器官/組織移植等醫(yī)療技術。需要說明的是，這里的移植是指醫(yī)療機構的治療手段，而非給藥途徑。例如，移植給藥的基因修飾造血干細胞，由于其體外進行了復雜生產(chǎn)操作，因此也屬于ATMP范疇。對于涉及使用生殖細胞的產(chǎn)品和一些可遺傳的基因修飾操作，由于來源和操作有多種不同情形，因此描述中明確了需滿足我國倫理方面的要求。 

為提升監(jiān)管的科學性和有效性，鼓勵藥品研發(fā)不斷創(chuàng)新，結合國際分類情況、產(chǎn)品物質(zhì)基礎、監(jiān)管風險級別和國內(nèi)產(chǎn)品研發(fā)申報現(xiàn)狀， 筆者初步開展了ATMP的分類研究， 并針對類別劃分合理性和相關產(chǎn)品歸屬等進行了討論。 

研發(fā)申報方面，現(xiàn)階段CDE受理審評的ATMP種類和數(shù)量逐年增多，2023年ATMP臨床試驗的申報量達到生物制品總臨床試驗申報量的13%。截至2024年3月，NMPA批準了5個CAR-T細胞治療藥品、2個基因治療藥品上市。獲得默示許可開展臨床試驗的產(chǎn)品中，活性成分主要包括免疫細胞、干細胞等細胞產(chǎn)品，腺相關病毒、腺病毒等攜帶轉基因的病毒載體產(chǎn)品，具有選擇性增殖和溶瘤活性的溶瘤病毒產(chǎn)品等。近年來，個性化腫瘤新生抗原產(chǎn)品的數(shù)量開始增長。另外，還有個別組織工程產(chǎn)品、組合產(chǎn)品申報。 

結合研發(fā)申報現(xiàn)狀、國內(nèi)外監(jiān)管法規(guī)/指南制定情況，為提升審評審批和監(jiān)管效率，建議將我國ATMP分為細胞治療藥品和基因治療藥品，對于難以分入這兩類的藥品，可考慮暫時單獨設置一個類別“其他”，待認知成熟后再獨立成為一類或進一步細分。例如，對于EMA、WHO分類中的組織工程產(chǎn)品與組合產(chǎn)品，我國目前研發(fā)申報數(shù)量較少，現(xiàn)階段建議歸入其他類。具體類別的排放順序方面， 可參考國際監(jiān)管機構對該類藥品按照產(chǎn)品研發(fā)成熟度由高至低、風險等級由低至高的排列順序， 因此進行如下排列。 

第一類：細胞治療藥品。
第二類：基因治療藥品。 
第三類：其他。 

不同細胞治療藥品在細胞來源、類型以及產(chǎn)品的復雜性方面各有差異。例如，細胞可以是自我更新的干細胞、分化方向確定的祖細胞或發(fā)揮特定生理功能的終末分化的細胞。細胞可以來源于自體，也可以來源于同種異體或異種。此外，細胞也可能是經(jīng)過基因修飾的。這些細胞可以單獨使用，也可以與生物大分子、化學小分子或結構材料聯(lián)合使用。作用機制方面，干細胞治療藥品可通過補充或替換患者的受損細胞發(fā)揮組織重建作用，CAR-T等免疫細胞可通過特異性殺傷腫瘤細胞發(fā)揮其生物學作用。結合國際監(jiān)管機構對細胞治療藥品的描述，細胞治療藥品亞類的劃分，總體需要考慮物質(zhì)基礎（活性成分）、作用機制和功能用途，即建議劃分為非基因修飾細胞治療藥品和基因修飾細胞治療藥品。 

筆者結合國際監(jiān)管機構對細胞治療產(chǎn)品的釋義， 考慮其藥理、免疫、代謝調(diào)節(jié)和細胞替換組織重建兩大功能進行了描述，明確其以治療疾病為目的，并列舉了具體亞類及常見例子。目前WHO的釋義中，細胞治療藥品的物質(zhì)基礎需為有核細胞，但考慮到目前我國已有正在開展臨床試驗的紅細胞類、血小板類藥品，因此不建議限制有核細胞。 

基于物質(zhì)基礎，以細胞作為主要活性成分的藥品，根據(jù)細胞治療產(chǎn)品是否經(jīng)基因修飾，科學層面可將其分為非基因修飾細胞產(chǎn)品和體外基因修飾細胞產(chǎn)品兩個亞類?？紤]到CAR-T等基因修飾細胞一般通過CAR 基因表達結合靶細胞從而發(fā)揮主要腫瘤細胞殺傷作用，F(xiàn)DA、EMA、WHO等監(jiān)管機構一般將基因修飾細胞納入基因治療產(chǎn)品的范疇。專家討論認為，細胞治療產(chǎn)品未來發(fā)展需要做大量修飾（包括遺傳修飾、生物材料的聯(lián)合使用等），但其物質(zhì)基礎及特征與細胞類似，最終起作用的藥物形式為細胞，國內(nèi)行業(yè)傳統(tǒng)稱之為細胞治療產(chǎn)品。因此雖然這類產(chǎn)品歸類到細胞治療產(chǎn)品與部分國際監(jiān)管機構分類不同，但是結合我國細胞產(chǎn)品行業(yè)分類現(xiàn)狀，為了便于我國監(jiān)管機構管理，建議將基因修飾細胞納入細胞治療藥品范疇。 

對于誘導多能干細胞（iPSC）衍生細胞產(chǎn)品是否屬于基因修飾細胞，需要基于終產(chǎn)品是否有符合基因修飾定義的操作來確定。專家討論認為，僅限于重編程生產(chǎn)iPSC種子細胞的基因操作不是基因修飾，如不涉及后續(xù)細胞藥品的基因修飾，則屬于非基因修飾細胞產(chǎn)品。 

早期的基因治療藥品主要通過引入功能性蛋白轉基因序列發(fā)揮作用， 常見使用病毒載體和質(zhì)粒DNA載體。近年來較新的基因修飾工具層出不窮，包括microRNA 等直接作用的核酸序列、通過短發(fā)夾狀RNA（shRNA）起作用的RNA干擾（RNAi）、鋅指核酸酶（ZFN）或轉錄激活因子樣效應因子核酸酶（TALEN）、分子剪刀和CRISPR-Cas等基因編輯方法。這些工具可能通過基因沉默、外顯子跳躍、基因調(diào)節(jié)、基因敲低和核苷酸改變介導基因序列的修復、擴增或刪除。最近全球范圍內(nèi)，一些攜帶轉基因的細菌載體產(chǎn)品逐步開始臨床前研發(fā)或臨床試驗，相關細菌來自乳球菌屬、李斯特菌屬和鏈球菌屬等，進一步擴充了基因治療藥品的類型。 

國際監(jiān)管機構對基因治療藥品的描述中，例舉了其活性成分，闡述了其作用機制和功能用途。其中WHO和EMA均明確， 基因治療產(chǎn)品的治療效果與其所包含的重組核酸序列或該序列的基因表達產(chǎn)物直接相關。筆者結合國際監(jiān)管機構描述，建議在基因治療產(chǎn)品的描述中強調(diào)特異性改變基因序列/表達、引入外源基因等相關作用機制，并例舉常見的活性成分。結合目前國內(nèi)研發(fā)申報的基因治療產(chǎn)品類型，基于活性成分可將基因治療產(chǎn)品進一步細分為：病毒載體類藥品、核酸類藥品（DNA、RNA等）、基因編輯類藥品（如CRISPR-Cas9等）、溶瘤微生物或其他新型微生物類產(chǎn)品。 

2005 年，我國批準了經(jīng)基因改造的溶瘤腺病毒產(chǎn)品H101上市。溶瘤病毒通常能夠特異性地在腫瘤細胞中復制、增殖，通過直接裂解或激活機體免疫反應殺傷腫瘤細胞。目前在我國也有溶瘤細菌等產(chǎn)品正在開展臨床試驗，考慮到盡可能覆蓋更廣泛的產(chǎn)品種類，筆者采用“溶瘤微生物”統(tǒng)一描述包括溶瘤病毒、溶瘤細菌在內(nèi)的產(chǎn)品。作用機制方面，非基因改造的溶瘤微生物類藥品與傳統(tǒng)意義上通過基因改造發(fā)揮作用的基因治療藥品不同。但如將其單獨自成一類，其研發(fā)申報數(shù)量預計遠少于細胞治療藥品。專家討論認為，根據(jù)溶瘤病毒產(chǎn)品近年來的研究申報情況以及其發(fā)展趨勢，溶瘤微生物類藥品基本均需要進行基因修飾或操作，對于非基因修飾的溶瘤微生物產(chǎn)品，考慮到其藥學、非臨床和臨床研究與基因治療藥品相似，且WHO文件已明確將其納入基因治療產(chǎn)品中，為促進國際監(jiān)管趨同，也考慮納入基因治療藥品類別。近年來科學家開始探索一些新型微生物的臨床療效，例如噬菌體產(chǎn)品等。為了區(qū)分該類產(chǎn)品與腸道益生菌等微生物類藥品，筆者采用“其他新型微生物”來表述這類產(chǎn)品。

根據(jù)我國創(chuàng)新生物制品申報現(xiàn)狀，目前存在一些產(chǎn)品申報量小、總體研發(fā)成熟度相對低，但考慮到新技術發(fā)展趨勢預期今后可能形成一類，例如腫瘤新生抗原產(chǎn)品、細胞衍生物（如外泌體）等。因此筆者設置“其他”類將這些產(chǎn)品納入ATMP的范疇，從而鼓勵創(chuàng)新型產(chǎn)品的研發(fā)申報。由于這一類產(chǎn)品創(chuàng)新性強，難以擬定適宜的文字描述，筆者通過例舉亞類來表述。這類產(chǎn)品主要包括新型遞送系統(tǒng)藥品（如細胞載體）、個性化靶點生物治療藥品（如腫瘤新生抗原藥品）、細胞衍生物藥品（如外泌體）、具有藥品屬性的組織工程藥品（如人工器官或組織）等。 

考慮到基因治療產(chǎn)品中已經(jīng)包括基因遞送工具相關產(chǎn)品，但還有很多遞送系統(tǒng)將蛋白、小分子等遞送進入細胞，筆者將這類除了遞送基因以外的遞送工具納入，包括遞送蛋白的脂質(zhì)納米粒、遞送小分子的囊泡類結構載體等。細胞衍生物中的外泌體既可以作為載藥工具，也可以作為活性成分，其可能包裹蛋白或基因?；谖镔|(zhì)基礎可將其進一步細分為天然外泌體藥物、基因工程化外泌體藥物、外泌體載藥藥品（小分子）。一些病毒、細菌等囊泡結構藥物也可以由細胞分泌生產(chǎn)，如病毒樣顆粒，這類產(chǎn)品目前申報較少，后續(xù)出現(xiàn)時可通過具體問題具體分析，考慮是否可以納入細胞衍生物亞類。另外，目前大量申報的產(chǎn)品中有一類個性化腫瘤新生抗原產(chǎn)品，這類產(chǎn)品的活性成分可能包括基因修飾的細胞、DNA、RNA 甚至多肽。基于物質(zhì)基礎難以將這類產(chǎn)品納入細胞或基因治療藥品，因此考慮放置于其他類。 

現(xiàn)階段細胞治療藥品主要以單一細胞類型為主要活性成分研發(fā)，逐漸有組合多種細胞類型的產(chǎn)品用于臨床試驗。我國已有肝臟類器官等產(chǎn)品已開始用于臨床研究，腦、胃腸、胰腺類器官和人工角膜等一些組織工程產(chǎn)品也在迅速發(fā)展過程中。結合研發(fā)現(xiàn)狀，筆者考慮將具有藥品屬性的人工組織、器官類藥品納入其他類。對于異種移植產(chǎn)品，國內(nèi)尚未出現(xiàn)此類藥品申報，專家建議目前暫不考慮納入異種移植。結合國際發(fā)展現(xiàn)狀，如果后續(xù)國內(nèi)出現(xiàn)遺傳修飾的動物組織或者器官產(chǎn)品申報，考慮到該類產(chǎn)品涉及動物檢疫和公共衛(wèi)生方面人畜共患病的防控，可能需要與其他監(jiān)管機構聯(lián)合監(jiān)管。 

ATMP是當前生物醫(yī)藥領域最具潛力和前景的發(fā)展方向，占據(jù)國際競爭、國家戰(zhàn)略規(guī)劃的重要板塊。臨床價值引領、全產(chǎn)業(yè)鏈政策支持、前沿技術創(chuàng)新驅(qū)動、不斷的資本加持及科學嚴格審慎的監(jiān)管護航，將共同推動我國先進治療產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展，培育生物醫(yī)藥的新質(zhì)生產(chǎn)力，及時滿足人民群眾未被滿足的臨床需求。 

當前階段生物醫(yī)藥整體行業(yè)遭遇資本寒冬，產(chǎn)品管線推進受阻。目前上市產(chǎn)品數(shù)量有限，且產(chǎn)品定價高昂，醫(yī)療保險尚未全面覆蓋，市場支付能力不足。在藥物供給、可及性及可負擔性方面尚存在較大缺口。 

因此，監(jiān)管機構應該對于這類產(chǎn)品的研究和發(fā)展需要給予更多的關注與支持，提供更多清晰明確的監(jiān)管政策和鼓勵措施。

本文提供的ATMP分類與定義的建議，總體分類框架及邏輯與國際主要監(jiān)管機構分類體系相接軌。有望為后續(xù)監(jiān)管分類相關的支持政策制定提供參考，并引導完善相應技術指南、標準體系及國際監(jiān)管協(xié)調(diào)，從而進一步提升ATMP的監(jiān)管效能，加速相關產(chǎn)品的研發(fā)申報及審批上市，助力滿足人民群眾未被滿足的臨床需求。