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解讀CDE于2024.07.05發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

2024-07-08 17:39:50來源：藥方舟瀏覽量：4077

解讀之前，先回答兩個(gè)問題

01

為什么要進(jìn)行“過量灌裝”？

注射劑在臨床使用時(shí)，通常需要轉(zhuǎn)移至注射器或與基礎(chǔ)輸液配伍后使用，藥液轉(zhuǎn)移過程中可抽取體積如不能滿足要求，則可能引起臨床誤用，如給藥劑量不足。因此注射劑實(shí)際裝量和最終臨床上能夠應(yīng)用到人體上的量，往往有一定的差異，且必然比實(shí)際裝量低，為了達(dá)到臨床用量，可以適當(dāng)增加灌裝的量，例如，包含1ml推薦劑量的小瓶可能含有1.1ml液體藥物，以確保注射器可以抽取1ml劑量。

02

不控制“過量灌裝”的上限，會(huì)有什么問題？

1、臨床用藥需要嚴(yán)格規(guī)定藥品用量，如果注射劑裝量過多又沒有科學(xué)合理的說明，則可能會(huì)引起給藥過量，產(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用。

2、臨床用藥過程中，可能會(huì)產(chǎn)生將幾瓶藥物的剩余量被集中到一起湊成一個(gè)劑量的情況，很可能會(huì)引起嚴(yán)重微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

國內(nèi)外均發(fā)布了大量的關(guān)于“過量灌裝”的法規(guī)和指導(dǎo)原則，是不是企業(yè)完全按照法規(guī)要求執(zhí)行，就一定沒有問題？當(dāng)然不是，如果這么簡(jiǎn)單，就不會(huì)是熱議的話題。例如：申請(qǐng)人應(yīng)提供仿制藥與參比制劑可轉(zhuǎn)移劑量的對(duì)比研究資料，仿制藥的可轉(zhuǎn)移劑量應(yīng)滿足說明書中標(biāo)示的給藥劑量。企業(yè)還需要結(jié)合灌裝設(shè)備的精度、藥液的粘度，IND工藝參數(shù)與NDA工藝參數(shù)的可比性等等因素，綜合考慮。
因此，注射劑的“過量灌裝”的研究是藥品研制及生產(chǎn)過程重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，也是企業(yè)在技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)的難點(diǎn)。在化學(xué)藥品注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)申報(bào)中同樣重要，關(guān)于“灌裝量”的制定也是注冊(cè)審評(píng)的關(guān)注點(diǎn)。

注射劑一般包括大容量注射劑（50ml以上）、小容量注射劑（20ml以下）以及粉針劑三種劑型”。因此，大容量注射劑和小容量注射劑是以20ml為區(qū)分點(diǎn)，小容量注射劑的常規(guī)體積為1ml、2ml、5ml、10ml和20ml。



總結(jié)國內(nèi)外相關(guān)的法規(guī)要求，如下:

  1. 當(dāng)注射劑的容量小于50ml時(shí)，應(yīng)參考2020版《中國藥典》0102注射劑

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  1. FDA于2022年推出的指南草案（MAPP）5019.1 Rev 1 《Allowable Excess Volume/Content in Injectable Drug and Biological Products》指出，應(yīng)避免藥瓶中藥物裝量過多。該指南的目的旨在說明，在什么時(shí)機(jī)證明以及如何證明這種藥品灌裝過量是合理的。

  2. 《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》（2020年第2號(hào)）（CDE發(fā)布20200514）指出仿制藥的過量灌裝量應(yīng)與參比制劑保持一致。

  3. USP43 General Chapter<1> Injections指出注射劑產(chǎn)品每個(gè)容器中的灌裝體積應(yīng)略超過標(biāo)簽的標(biāo)示量。

  4. ICH guideline Q8 (R2) on pharmaceutical development指出對(duì)于制劑生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的過量現(xiàn)象，應(yīng)提供如下信息：1）過量的量；2）過量的原因（如，補(bǔ)償生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的損失）；3）超出量的合理性說明，并應(yīng)包含在制劑處方組成（3.2.P.3.2）中列出的原料藥的量中。

  5. FDA2015年發(fā)布的 Guidance《Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products Guidance for Industry》指出In the case of drug products requiring reconstitution, the product should be designed to meet the label claim and acceptable overfill, and allow for correct dosing.對(duì)于需要復(fù)溶的藥物產(chǎn)品，產(chǎn)品的設(shè)計(jì)應(yīng)符合標(biāo)簽要求和可接受的過量灌裝，并允許正確的給藥。


言歸正傳，CDE于2024.07.05發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)于“過量灌裝”的研究工作應(yīng)如何開展，這是國內(nèi)首次提出明確的指導(dǎo)原則.


主要內(nèi)容，概述如下:

  1. 本指導(dǎo)原則僅適用于采用安瓿瓶和西林瓶包裝的化學(xué)仿制藥注射劑上市申請(qǐng)和上市后相關(guān)變更研究（如，可能影響灌裝體積的變更等），不適用于其他包裝形式的注射劑（如，預(yù)灌封包裝系統(tǒng)、靜脈輸液袋等）。
  2. 鑒于包材粘附等原因，為了保證實(shí)際給藥劑量滿足說明書中規(guī)定的用量，應(yīng)適當(dāng)增加裝量。增加的裝量應(yīng)能確保每支（瓶）產(chǎn)品的可轉(zhuǎn)移劑量均不低于標(biāo)示量。
  3. 根據(jù)中國藥典通則，注射劑的灌裝標(biāo)示裝量不大于50ml時(shí)，可參考中國藥典推薦的易流動(dòng)液和粘稠液過量灌裝量，適當(dāng)增加裝量。
  4. 為確保仿制藥用法用量與參比制劑的一致性，化學(xué)仿制藥注射劑的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證，應(yīng)確保每支（瓶）產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量。

  5. 根據(jù)參比制劑說明書的用法進(jìn)行復(fù)溶后，仿制藥最低灌裝量的復(fù)溶后藥物濃度應(yīng)與說明書中規(guī)定的復(fù)溶后藥物濃度一致。

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圖片來源：CDE官網(wǎng)


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