點(diǎn)評 | 魯白（清華大學(xué)）、翁建平（安徽醫(yī)科大學(xué)）過去四十年，油脂類高熱量食物攝入大幅增加，與之相應(yīng)，肥胖患病率逐年攀升。預(yù)計(jì)到2030年，國內(nèi)每十個(gè)人中有6~7人面臨超重或肥胖困擾。減少油脂吸收，可以減少肥胖發(fā)生。小腸是油脂吸收的主要部位。生理學(xué)教科書普遍認(rèn)為，腸道油脂的吸收主要受腸道吸收表面積、膜兩側(cè)濃度差等因素的影響，是器官自主的過程，目前尚未有確鑿證據(jù)表明腸道油脂吸收受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控。2024年9月11日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶、王計(jì)秋團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表了文章A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption，研究發(fā)現(xiàn)：腸道油脂吸收受到大腦的直接調(diào)控；當(dāng)這條“腦腸軸”通道受到抑制時(shí)，小腸上皮細(xì)胞的微絨毛變短，導(dǎo)致吸收表面積縮小，隨之油脂吸收減少、未被吸收的油脂從糞便中排出增加。此外，他們還篩選到重要單體葛根素（源于中藥葛根）可抑制此“腦腸軸”的一群特定神經(jīng)元，實(shí)現(xiàn)排油減肥；雜志同期配發(fā)“nature briefing”簡報(bào)予以述評。在脊椎動(dòng)物中，腦干部位的迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核（DMV) 支配胸腔與腹腔器官的副交感神經(jīng)運(yùn)動(dòng)，比如呼吸、心跳、腸蠕動(dòng)等。那么，“迷走神經(jīng)除了控制腸蠕動(dòng)、感覺、腺體分泌外，是否還直接調(diào)節(jié)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收？”這是一個(gè)很有意思的問題。由于DMV核團(tuán)位于腦干部位，是連接大腦與腸道的樞紐，研究人員推測可能是回答這個(gè)問題的突破口。在腦干，Phox2b基因特異性表達(dá)于迷走神經(jīng)復(fù)合體的DMV和孤束核（NTS）。借助Phox2b-cre小鼠和藥物遺傳系統(tǒng)，研究人員首先抑制Phox2bDMV神經(jīng)元活性，發(fā)現(xiàn)高脂肥胖小鼠的血脂與體重明顯下降，原因在于腸道油脂吸收能力下降、糞便油脂排泄增加。為了排除Phox2bNTS神經(jīng)元潛在的干擾可能，研究人員繼而使用DMV高表達(dá)的Chat-cre小鼠驗(yàn)證了上述發(fā)現(xiàn)。從而首次發(fā)現(xiàn)了“大腦中樞對腸道油脂吸收的調(diào)控”這一重要的生理學(xué)現(xiàn)象。高脂飲食誘發(fā)肥胖，增加油脂排出可以減肥。為探索上述生理學(xué)發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化前景，研究人員進(jìn)行了一系列化合物的篩選，最終鑒定中藥單體葛根素可顯著降低Phox2bDMV神經(jīng)元的電生理動(dòng)作電位頻率，抑制神經(jīng)元的電活動(dòng)。由于葛根素可穿過血腦屏障，于是研究人員通過腹腔注射葛根素，發(fā)現(xiàn)其可以排油減肥。為明確葛根素在中樞發(fā)揮此效應(yīng)，研究人員繼而使用腦室注射的方法進(jìn)行了驗(yàn)證。因此，中樞是葛根素作用的作用部位。雖然臨床上使用葛根素注射液治療心血管疾病，但對其作用靶點(diǎn)與機(jī)制并不清楚。這項(xiàng)研究在尋找葛根素的分子靶點(diǎn)過程中經(jīng)歷了長時(shí)間的摸索，直到獲得生物素標(biāo)記的葛根素探針。“點(diǎn)擊化學(xué)（光交聯(lián)反應(yīng)）”是一種小分子配體在光照作用下與生物大分子生成共價(jià)鍵的化學(xué)反應(yīng)。利用這個(gè)方法，將探針與腦干標(biāo)本孵育，借助蛋白質(zhì)質(zhì)譜，獲得了500多個(gè)候選的結(jié)合蛋白；結(jié)合葛根素的電生理特征（可瞬間抑制DMV神經(jīng)元電活動(dòng)）和Allen Brain Atlas數(shù)據(jù)庫中的表達(dá)譜特征，最終發(fā)現(xiàn)葛根素在體內(nèi)外均可與GABRA1蛋白結(jié)合，并被冷探針（未標(biāo)記生物素的葛根素）所競爭。重要的是，與葛根素結(jié)合的GABRA1蛋白較為特異地表達(dá)在DMV核團(tuán)的Phox2b神經(jīng)元。GABRA1蛋白在DMV核團(tuán)富集表達(dá)，是γ-氨基丁酸（GABA）A型受體（GABAAR）的α1亞基。GABAAR屬于離子型受體，且是一類配體門控型離子通道；GABA激活受體后通道打開，氯離子內(nèi)流，細(xì)胞膜超級化，從而使神經(jīng)元沉默。借助α1β3γ2五聚體過表達(dá)的體系，研究人員發(fā)現(xiàn)葛根素本身并不能誘發(fā)細(xì)胞膜電活動(dòng)的改變，但當(dāng)內(nèi)源性配體存在的前提下，葛根素可增強(qiáng)氯離子內(nèi)流，提示葛根素可能發(fā)揮GABAAR受體正向變構(gòu)劑的作用。為此，瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌團(tuán)隊(duì)與國內(nèi)外結(jié)構(gòu)生物學(xué)團(tuán)隊(duì)合作，獲得葛根素與GABAAR受體互作復(fù)合物的2.4 ?超高分辨率的結(jié)構(gòu)圖像，解析了葛根素與GABAAR結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)，精確觀察到葛根素對受體通道通道孔徑的效應(yīng)，結(jié)合電生理結(jié)果共同揭示葛根素抑制DMV神經(jīng)元的機(jī)制。為進(jìn)一步確認(rèn)GABAAR（含α1亞基）介導(dǎo)了葛根素的排油減肥功能，研究人員構(gòu)建了迷走神經(jīng)特異性敲除α1亞基（Phox2b-cre;Gabra1f/f）的動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)敲除小鼠在高脂情況下體重明顯增加，且對葛根素?zé)o反應(yīng)（排油減肥功效消失），從而充分論證了葛根素通過GABAAR受體發(fā)揮排油減肥作用。由于迷走神經(jīng)對多個(gè)外周組織器官發(fā)揮調(diào)控作用，上述結(jié)果尚不能明確“DMV到空腸的迷走傳出神經(jīng)分支”是直接發(fā)揮調(diào)控作用，還是間接導(dǎo)致了空腸油脂吸收的減少。為此，研究團(tuán)隊(duì)在空腸局部注射WGA-cre病毒，利用其可逆行的特性，沿“DMV向空腸投射的迷走神經(jīng)分支”逆行至DMV核團(tuán)，同時(shí)在DMV定位注射化學(xué)遺傳病毒，發(fā)現(xiàn)僅操控投射空腸的DMV神經(jīng)元，即可實(shí)現(xiàn)對小腸油脂吸收的抑制，從而明確了DMV對小腸油脂吸收的“腦腸軸”直接通道。在腸道組織中，小腸上皮細(xì)胞向內(nèi)隆起形成環(huán)狀皺襞、絨毛結(jié)構(gòu)，上皮細(xì)胞的腔側(cè)膜則進(jìn)一步形成直徑~0.1 μm、長度0.5~2.0 μm的超微結(jié)構(gòu)—微絨毛（microvilli）；三者將小腸的吸收表面積延展百余倍，以增加營養(yǎng)物質(zhì)與小腸上皮充分接觸、促進(jìn)吸收。研究團(tuán)隊(duì)通過大量的形態(tài)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)在DMV抑制或葛根素干預(yù)后，空腸微絨毛長度會明顯縮短，是導(dǎo)致小腸油脂吸收能力降低的主要原因。
圖1. 腦干部位的迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核（DMV）可以長程支配空腸微絨毛（microvilli）的長度；當(dāng)通過中藥單體葛根素（Pue）或化學(xué)遺傳（hM4D(Gi)）抑制DMV神經(jīng)元后，小腸絨毛長度變短，油脂吸收能力減少，實(shí)現(xiàn)減肥效果。
綜上，該工作跨越神經(jīng)、消化、代謝等領(lǐng)域，涵蓋藥物遺傳、神經(jīng)電生理、光交聯(lián)反應(yīng)、冷凍電鏡及模式動(dòng)物等多種前沿技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)以往未知的“中樞調(diào)控腸道營養(yǎng)吸收”的生理現(xiàn)象，開辟一個(gè)新領(lǐng)域；鑒定出關(guān)鍵靶點(diǎn)及干預(yù)藥物，為減肥藥物開發(fā)提出新思路。亞利桑那大學(xué)Frank Duca 評論到“The authors demonstrate an extremely novel brain–gut signal that regulates fat absorption in the intestine, opening up many new research avenues”。據(jù)悉，該工作得到多個(gè)國內(nèi)外多個(gè)科研團(tuán)隊(duì)的合作支持，張春雷博士、戎偉芳教授、南發(fā)俊研究員、張兵副研究員、楊秀娜副研究員、饒子和院士、寧光院士等作者做出重要貢獻(xiàn)。馬欣然研究員、沈偉研究員、胡霽教授、占成教授、束剛教授、徐寧龍研究員、R. Piskorowski教授、曾藝研究員等先后為該工作提供建議或?qū)嶒?yàn)材料，Chi-Chung Hui（許志忠）教授為論文修訂提供重要建議。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呂茜茜、薛文志、劉瑞欣、馬勤耘，英國劍橋MRC V. Kasaragod，以及上?？萍即髮W(xué)孫珊為該研究的共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶、王計(jì)秋為論文的共同通訊作者。眾所周知，哺乳動(dòng)物通過下丘腦將體溫調(diào)定在37度左右。那么，體重調(diào)定點(diǎn)是否存在？如果存在，在哪里？又如何調(diào)控體重？最近，這些重要的科學(xué)問題得到了一定的回答。既往關(guān)于這個(gè)問題的探索絕多數(shù)研究都聚焦在下丘腦的若干核團(tuán)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶、王計(jì)秋團(tuán)隊(duì)9月11日在Nature發(fā)表的“腦腸軸控制體重”的成果引發(fā)了新的思考，腦干的迷走神經(jīng)復(fù)合體（DMV、NTS、以及AP）可能是另外一個(gè)體重控制的關(guān)鍵中樞腦區(qū)。下丘腦弓狀核區(qū)域靠近第三腦室，血腦屏障較為疏松，能快速感應(yīng)外周的能量信號（如激素或代謝物等），而DMV核團(tuán)則是中樞聯(lián)系腸道的最后一道門戶；二者在食欲調(diào)控中展現(xiàn)出“一頭一尾”的解剖定位關(guān)系。DMV神經(jīng)元在體重調(diào)控中的作用在此項(xiàng)研究中得到充分的論證。這項(xiàng)研究令人印象深刻的一點(diǎn)是，對DMV核團(tuán)投射向小腸的迷走傳出分支完成了精準(zhǔn)調(diào)控，證實(shí)迷走傳出神經(jīng)通過調(diào)控小腸微絨毛伸縮，影響小腸的油脂吸收，從而調(diào)節(jié)體重。研究還發(fā)現(xiàn)抑制性GABAAR受體的α1亞基在DMV核團(tuán)高度富集。眾所周知，GABAAR作為焦慮、癲癇、抑郁、失眠、精神分裂、及帕金森等神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的靶點(diǎn)，其相關(guān)藥物研發(fā)受到廣泛關(guān)注，現(xiàn)在我們進(jìn)一步認(rèn)識到這個(gè)受體還具有減重的開發(fā)潛能（新靶點(diǎn)），這對于目前備受關(guān)注的減肥藥物研發(fā)市場的影響是巨大的。GABAAR作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一個(gè)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)GABA的受體，葛根素能夠特異性地與含有α1亞基的GABAAR受體（五聚體）結(jié)合，那么在DMV核團(tuán)部位此受體的其它亞基組成是什么？此類受體未來可否成為全新的減肥藥物靶點(diǎn)？葛根素作為此類受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可否通過藥物改造增強(qiáng)其減肥效應(yīng)，參考將青蒿素改造為雙氫青蒿素的成功案例？這些問題依需進(jìn)一步探索。同樣，這項(xiàng)研究還讓我們認(rèn)識到，體內(nèi)存在一種“DMV—迷走神經(jīng)張力”：當(dāng)張力增強(qiáng)時(shí)，微絨毛變長，而當(dāng)張力變?nèi)鯐r(shí)，微絨毛縮短；中樞通過這種類似“橡皮筋”的張力調(diào)控腸道油脂吸收的效率。那么，不同個(gè)體間是否存在這種“張力”強(qiáng)弱的差異，又受什么因素決定？延伸開來，是否存在GABA合成或降解代謝酶突變、或GABAAR基因突變的個(gè)體，也是肥胖發(fā)生的新病因？如果說LEP-MC4R-BDNF突變主要導(dǎo)致了體重調(diào)定點(diǎn)“頭部”信號異常，那么GABAAR相關(guān)基因突變則可能導(dǎo)致“尾部”信號的異常，二者共同調(diào)節(jié)體重。高脂食物往往帶來進(jìn)餐的快感，這一過程主要是通過“腸腦軸”自下而上的信號傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；而在進(jìn)食高脂食物后，我們腸道微絨毛會發(fā)生代償性伸長，這是一個(gè)“腦腸軸”自上而下的信號傳出系統(tǒng)。問題是，我們的大腦是如何整合這些環(huán)路，值得深入探究。迷走神經(jīng)末梢投射到腸壁后，可直接作用于腸細(xì)胞，也可以通過與腸道神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）互作，發(fā)揮作用。此項(xiàng)工作還提示，未來可以對ENS在“腦腸軸”通路中的作用展開研究。并且，腸道上皮細(xì)胞是如何感應(yīng)這些中樞信號，繼而調(diào)控微絨毛長度的？也是未來值得思考的問題。由此可見，這項(xiàng)工作為未來減肥藥物研發(fā)、“腦腸軸”生理學(xué)研究開辟了全新的方向，具有原創(chuàng)性和引領(lǐng)性，期待未來會改變肥胖的診療模式。
2024年是體重管理年，超重和肥胖已經(jīng)成為“健康中國2030”行動(dòng)解決的重要目標(biāo)之一。然而，肥胖發(fā)病機(jī)制、個(gè)體化診斷與治療都面臨一系列挑戰(zhàn)。
肥胖基礎(chǔ)研究的新發(fā)現(xiàn)往往能為疾病的診療帶來新的突破，比如GLP-1R激動(dòng)劑?？上驳氖?，過去十年，國內(nèi)肥胖領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究取得長足進(jìn)步，在高影響力學(xué)術(shù)期刊上陸續(xù)發(fā)表了多項(xiàng)重要的原創(chuàng)性成果。9月11日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶、王計(jì)秋團(tuán)隊(duì)在國際頂級期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表重要的研究成果，發(fā)現(xiàn)“腦腸軸”直接調(diào)控小腸的油脂吸收，并鑒定了重要干預(yù)靶點(diǎn)及潛在的靶向小分子減肥藥物，為肥胖的發(fā)病機(jī)理研究與藥物治療提供了新的研究思路。
這項(xiàng)工作對于理解肥胖發(fā)生的分子機(jī)制具有很好的啟發(fā)性：首先，高脂飲食可引起肥胖，但在此情況下，負(fù)責(zé)脂質(zhì)吸收的腸道器官結(jié)構(gòu)和生理功能是否以及如何改變？其次，中樞神經(jīng)系統(tǒng)如何適應(yīng)性地調(diào)整對外周代謝的支配等？這項(xiàng)工作還與個(gè)體化診療相關(guān)：臨床上存在對高脂飲食易胖體質(zhì)（如所謂“喝水就胖（食物利用率高）”）、抵抗體質(zhì)（如所謂“干吃不胖（食物利用率低）”）的個(gè)體，是否也可歸因于該“腦腸軸”途徑激活狀態(tài)的強(qiáng)弱差異？如果是，如何針對不同病因的個(gè)體開展肥胖的精準(zhǔn)診療。
這項(xiàng)工作的另一個(gè)重要意義在于開辟了未來減肥的新方向。目前，臨床上減肥最“成功”的方案是減重手術(shù)，通過切除大部分胃體或者通過胃旁路手術(shù)減少胃腸營養(yǎng)吸收的容積，是一種物理性縮小吸收表面積的方案，效果明顯且反彈率低。此項(xiàng)工作表明，通過調(diào)節(jié)“腦腸軸”途徑，可以顯著下調(diào)微絨毛長度（即減少空腸吸收表面積），加速脂質(zhì)清除，是一種可逆的、生理范圍的調(diào)控，針對該途徑的靶向藥物治療有望為減重提供一個(gè)新的研究思路。
傳統(tǒng)中醫(yī)藥是個(gè)資源寶庫。葛根作為藥食同源的傳統(tǒng)中藥代表，在臨床上已經(jīng)有千余年的使用歷史。葛根及其制劑對于心血管和代謝性疾病有著良好的療效和安全性，但是其作用方式尚不清楚。這項(xiàng)工作使用前沿技術(shù)發(fā)現(xiàn)了葛根主要活性成分葛根素的分子靶點(diǎn)并闡明了其全新的作用機(jī)制，未來該成果的臨床推廣與應(yīng)用有望為代謝性疾病患者帶來福音；并且，對探索其他中藥活性成分的藥理作用具有示范標(biāo)桿效應(yīng)。未來，靶向DMV核團(tuán)神經(jīng)元以及GABAAR和微絨毛調(diào)控關(guān)鍵基因等，有望開發(fā)新型的減重藥物。
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