目的 研究美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）警告信中藥品細(xì)菌內(nèi)毒素控制的常見(jiàn)問(wèn)題，為行業(yè)提供參考。方法 對(duì) FDA 近年來(lái)細(xì)菌內(nèi)毒素控制缺陷的警告信進(jìn)行梳理，并對(duì)其細(xì)菌內(nèi)毒素控制方面存在缺陷進(jìn)行分類(lèi)總結(jié)。結(jié)果 無(wú)菌藥品生產(chǎn)中控制細(xì)菌內(nèi)毒素污染至關(guān)重要，盡管 FDA 相關(guān)法規(guī)及指南提出了明確要求，但生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際執(zhí)行中在原料、輔料及包材，過(guò)程控制以及質(zhì)量控制等方面存在不足。結(jié)論 細(xì)菌內(nèi)毒素控制是藥品質(zhì)量管理的重點(diǎn)和難點(diǎn)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注并持續(xù)優(yōu)化，以保證藥品的安全性和有效性。
關(guān)鍵詞：細(xì)菌內(nèi)毒素；警告信；藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范；質(zhì)量控制；偏差調(diào)查；原料；輔料；美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局
細(xì)菌內(nèi)毒素是革蘭陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁成分，具有引起人體發(fā)熱反應(yīng)的致熱原性。當(dāng)含有細(xì)菌內(nèi)毒素的藥品或醫(yī)療器械進(jìn)入人體，尤其是直接進(jìn)入血液循環(huán)時(shí)，可能導(dǎo)致發(fā)熱、血壓下降、休克等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可危及患者生命[1]。細(xì)菌內(nèi)毒素的污染，一方面來(lái)自物料本身攜帶，另一方面來(lái)自產(chǎn)品中微生物代謝產(chǎn)生，因此在無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中，防止細(xì)菌內(nèi)毒素污染，以及細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)至關(guān)重要。
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在《聯(lián)邦法規(guī)匯編》（Code of Federal Regulations，CFR）第 21篇 211 部分（CFR211）藥品生產(chǎn)管理規(guī)范[2]（current Good Manufacturing Practice，cGMP）中，對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素控制提出了一系列要求，同時(shí)《美國(guó)藥典》（United States Pharmacopeia，USP）通則及 FDA 發(fā)布的相關(guān)指南，進(jìn)一步明確了細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)的具體方法和驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。本文通過(guò)介紹 FDA 法規(guī)和指南中關(guān)于細(xì)菌內(nèi)毒素控制的主要要求，分析其警告信反映的常見(jiàn)問(wèn)題，總結(jié)細(xì)菌內(nèi)毒素控制的相關(guān)缺陷和挑戰(zhàn)，以期在細(xì)菌內(nèi)毒素控制方面提供參考。cGMP 主要針對(duì)藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量控制要求進(jìn)行規(guī)定[2]，其中有多處條款直接或間接涉及細(xì)菌內(nèi)毒素控制的要求。第 22 條款要求，設(shè)立1個(gè)獨(dú)立的質(zhì)量管理部門(mén)，負(fù)責(zé)審核和批準(zhǔn)所有用于生產(chǎn)的物料、中間產(chǎn)品和成品，以確保其符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中就包括無(wú)菌和細(xì)菌內(nèi)毒素限度要求。第 84 條款要求，每批用于生產(chǎn)的原輔料、包裝材料等，都應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行充分的檢驗(yàn)，并保存相應(yīng)的檢驗(yàn)記錄；同時(shí)，該條款（d）（6）指出，對(duì)于可能受到微生物污染從而影響其預(yù)定用途的原輔料，在使用前每批次都應(yīng)進(jìn)行微生物學(xué)檢驗(yàn)，這就包括細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)。第 94 條款要求，其中（c）條款指出藥品容器和密封件應(yīng)潔凈，并根據(jù)藥物性質(zhì)需要進(jìn)行滅菌和除熱原，保證其符合適用于預(yù)定用途；（d）條款規(guī)定應(yīng)制訂并遵循藥品容器和密封件的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法以及清潔、滅菌和除熱原方法的書(shū)面操作規(guī)程。1.1.3 無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程控制第 113 條款要求，應(yīng)制定并執(zhí)行防止無(wú)菌藥品微生物污染的書(shū)面規(guī)程，其中應(yīng)包括對(duì)所有無(wú)菌和滅菌工藝的驗(yàn)證。要求生產(chǎn)企業(yè)在工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證階段，考慮各種可能的污染途徑和影響因素，并采取相應(yīng)的控制措施。細(xì)菌內(nèi)毒素作為 1 種特殊的污染物，其控制應(yīng)納入無(wú)菌保證的整體策略中。第 165 條款要求，產(chǎn)品放行前每批藥品都應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)，以證明其符合成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括鑒別、含量、質(zhì)量和純度等。對(duì)于無(wú)菌或無(wú)熱原的藥品，細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)應(yīng)作為放行檢驗(yàn)的重要項(xiàng)目。第 167 條款進(jìn)一步明確，應(yīng)對(duì)每批標(biāo)示為無(wú)菌和 / 或無(wú)熱原的藥品開(kāi)展適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)，以確認(rèn)其是否符合要求，同時(shí)應(yīng)制定檢驗(yàn)規(guī)程并予以遵循。這就要求生產(chǎn)企業(yè)建立細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)的操作標(biāo)準(zhǔn)程序，規(guī)定檢驗(yàn)方法、判定標(biāo)準(zhǔn)和偏差處理等內(nèi)容，并培訓(xùn)檢驗(yàn)人員嚴(yán)格執(zhí)行。1.2 USP 法規(guī)和 FDA 其他指南要求
USP 通 則 <85> 細(xì) 菌內(nèi)毒 素 測(cè) 試、USP通則 <161> 輸血和輸液組件及類(lèi)似醫(yī)療器械[3]、以 及 醫(yī) 用儀器 促 進(jìn) 協(xié) 會(huì)（Advancement of Medical Instrumentation, AAMI）ST72（2002/R2010）細(xì)菌內(nèi)毒素 - 測(cè)試方法文件描述了凝膠法、光度測(cè)定法和動(dòng)力學(xué)測(cè)試方法的基本原則，并建議對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試。1.2.2 《熱原和內(nèi)毒素測(cè)試：?jiǎn)栴}與解答》2012 年，F(xiàn)DA 發(fā)布了《熱原和內(nèi)毒素測(cè)試：?jiǎn)栴}與解答》指南[4]（簡(jiǎn)稱(chēng)“指南”），對(duì)法規(guī)未涵蓋的相關(guān)細(xì)節(jié)問(wèn)題作出了明確答復(fù)。該指南共包含 13 個(gè)問(wèn)題，涵蓋人用藥品、獸藥以及醫(yī)療器械等方面，如取樣計(jì)劃制定、重復(fù)檢驗(yàn)可接受性、樣品儲(chǔ)存與處理、細(xì)菌內(nèi)毒素分析的成品樣品是否可以合并成為混合樣品、藥典品種是否可以采用 USP 分析方法的替代方法、細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試方法（bacterial endotoxins test, BET）的轉(zhuǎn)換流程、指南（1987 年版）附錄 E 中細(xì)菌內(nèi)毒素限度的變化、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QBD）概念能如何支持細(xì)菌內(nèi)毒素限度、采用 USP 通則 <151>熱原測(cè)試（兔熱原測(cè)試法）方法的適用性等方面都給出了 FDA 的要求和建議，有助于生產(chǎn)企業(yè)規(guī)范細(xì)菌內(nèi)毒素控制實(shí)踐。1.2.3 《藥品生產(chǎn)中 OOS 檢測(cè)結(jié)果的調(diào)查》[5] 2022 年 5月，F(xiàn)DA 針對(duì)藥品生產(chǎn)中的偏差 / 超標(biāo)（out of specification，OOS）發(fā)布了行業(yè)指南《藥品生產(chǎn)中 OOS 檢測(cè)結(jié)果的調(diào)查》[5]（簡(jiǎn)稱(chēng)“行業(yè)指南”），該行業(yè)指南中討論了如何調(diào)查 OOS 結(jié)果，從實(shí)驗(yàn)室人員職責(zé)、實(shí)驗(yàn)室調(diào)查階段、可能需要的附加檢測(cè)、擴(kuò)大調(diào)查范圍以及檢測(cè)結(jié)果的最終評(píng)估等，多維度對(duì) OOS 調(diào)查進(jìn)行了分析，盡管這個(gè)行業(yè)指南目的不在于闡述生物測(cè)試，但行業(yè)指南中很多觀念適用于細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試。盡管 FDA 對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素控制監(jiān)管要求很明確，但通過(guò)分析警告信情況來(lái)看，仍有不少生產(chǎn)企業(yè)在相關(guān)執(zhí)行上存在缺陷原輔料 / 包材是藥品生產(chǎn)的重要物料，其本身的質(zhì)量問(wèn)題很可能直接影響產(chǎn)品質(zhì)量。在供應(yīng)商控制方面，2022 年 FDA 在對(duì)美國(guó) 1 家生產(chǎn)企業(yè)的警告信中提及，該生產(chǎn)企業(yè)未能充分評(píng)估新的無(wú)菌供應(yīng)商對(duì)無(wú)菌藥品質(zhì)量產(chǎn)生的潛在影響 [6]。在原輔料/ 包材檢測(cè)方面，在 FDA 警告信中發(fā)現(xiàn)，有些生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于原輔料的細(xì)菌內(nèi)毒素控制存在缺陷，如未定期地對(duì)產(chǎn)品所用膠塞進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物污染水平或顆粒物檢驗(yàn)[7]，對(duì)于有潛在微生物污染的原輔料，未能在各批物料使用之前進(jìn)行微生物檢驗(yàn)[8]。在物料的貯存方面，F(xiàn)DA 在檢查中發(fā)現(xiàn)，生產(chǎn)企業(yè)用于生產(chǎn)無(wú)菌藥品的相關(guān)物料存貯在非無(wú)菌條件下，增加了產(chǎn)品污染的風(fēng)險(xiǎn)。該生產(chǎn)企業(yè)收集物料并轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，用以密封的蓋子密封不嚴(yán)且在非無(wú)菌狀態(tài)下保存這些物料，F(xiàn)DA 表示這些不受控的條件將藥品暴露于微生物污染和微生物副產(chǎn)物（如細(xì)菌內(nèi)毒素）的危害中 [8]。這些問(wèn)題反映出生產(chǎn)企業(yè)在供應(yīng)商管理、原輔料檢驗(yàn)等方面的短板，產(chǎn)生不合格原輔料進(jìn)入生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)生細(xì)菌內(nèi)毒素污染的隱患。FDA 在警告信中明確指出，原料細(xì)菌內(nèi)毒素超標(biāo)可能對(duì)患者造成潛在危害，因此要求生產(chǎn)企業(yè)從源頭加強(qiáng)細(xì)菌內(nèi)毒素控制，建立完整的原輔料 / 包材管控機(jī)制。細(xì)菌內(nèi)毒素污染除了來(lái)自原料本身，更多是在生產(chǎn)過(guò)程中引入或擴(kuò)大。產(chǎn)品中活微生物，在滅菌前繁殖代謝可以產(chǎn)生細(xì)菌內(nèi)毒素，雖然終端過(guò)濾器能夠截留藥液中的絕大部分微生物，但對(duì)降低藥液中已存在的細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o效。因此生產(chǎn)過(guò)程中工藝用水以及潔凈室環(huán)境中微生物水平的控制，對(duì)于細(xì)菌內(nèi)毒素的控制也至關(guān)重要。FDA 在檢查期間發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)得到周期性不合格細(xì)菌內(nèi)毒素超標(biāo)和總有機(jī)碳超標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果，生產(chǎn)企業(yè)在整改回復(fù)中表示新安裝了細(xì)菌內(nèi)毒素去除裝置，但 FDA 認(rèn)為安裝的去除細(xì)菌內(nèi)毒素裝置的操作參數(shù)和有效性尚未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，無(wú)法保證水系統(tǒng)能夠持續(xù)生產(chǎn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水 [9]。在檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)印度 1 家生產(chǎn)企業(yè)缺少對(duì)于純化水的微生物總計(jì)數(shù)、有害微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素的監(jiān)測(cè)和控制 [10]。除此之外，F(xiàn)DA 還發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于水系統(tǒng)未能進(jìn)行充分設(shè)計(jì)驗(yàn)證，包括水系統(tǒng)中存在多個(gè)死角、非循環(huán)回路等，也未能提供水系統(tǒng)的確認(rèn)文件，另外生產(chǎn)企業(yè)也未能證明對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行了充分監(jiān)測(cè)，以確保其始終生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的水 [11]。2.2.2 潔凈室環(huán)境控制不嚴(yán)FDA 檢查 1 家印度企業(yè)發(fā)現(xiàn)其在潔凈室控制方面存在多個(gè)問(wèn)題 [12]。在環(huán)境監(jiān)測(cè)方面，該企業(yè)環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃存在缺陷，如 ISO5級(jí)無(wú)菌工藝生產(chǎn)線的關(guān)鍵區(qū)域選擇的環(huán)境監(jiān)測(cè)位置缺乏科學(xué)依據(jù)；在人員操作方面，F(xiàn)DA 檢查員觀察到 ISO5 級(jí)區(qū)無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中存在不當(dāng)操作和行為，如操作工對(duì) ISO5 級(jí)區(qū)的灌裝線進(jìn)行干預(yù)，使用布擦拭灌裝設(shè)備和傳送帶；操作工俯身在灌裝線上，包括在敞口和已灌裝的滴眼液瓶附近操作，阻擋了單向氣流；ISO5 級(jí)區(qū)的操作工未佩戴護(hù)目鏡，在生產(chǎn)線裝配和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程中暴露了皮膚；操作工將接觸 ISO7 級(jí)區(qū)墻壁的原輔料袋子直接放入 ISO5級(jí)區(qū)，而未對(duì)這些袋子進(jìn)行消毒。在廠房設(shè)計(jì)方面；企業(yè)設(shè)備處于失修或不潔凈狀態(tài)，如 ISO5 級(jí)區(qū)的過(guò)濾器周?chē)嬖诿撀鋯?wèn)題，產(chǎn)生間隙導(dǎo)致 ISO7級(jí)區(qū)的空氣可以流入 ISO5 級(jí)區(qū)以及房間天花板上存在脫落油漆、污漬和殘留物。2.2.3 滅菌和除熱原工藝缺乏驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持其有效性FDA 在檢查中發(fā)現(xiàn)企業(yè)的驗(yàn)證報(bào)告顯示用于無(wú)菌生產(chǎn)的無(wú)菌過(guò)濾器未得到充分驗(yàn)證，同時(shí)微生物截留驗(yàn)證試驗(yàn)未采用實(shí)際產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試，此外其過(guò)濾壓差、流速等關(guān)鍵參數(shù)，在微生物截留和提取試驗(yàn)時(shí)也未記錄[13]。此外，有企業(yè)未能按照周期性原則來(lái)實(shí)施無(wú)菌培養(yǎng)基模擬灌裝，意味著該企業(yè)無(wú)法確保無(wú)菌工藝持續(xù)受控，無(wú)法保證持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)無(wú)菌藥品 [8]。可見(jiàn)，藥品生產(chǎn)的無(wú)菌操作關(guān)鍵控制點(diǎn)如防護(hù)不力，極易成為細(xì)菌內(nèi)毒素污染的重災(zāi)區(qū)。FDA 在警告信中反復(fù)強(qiáng)調(diào)，企業(yè)應(yīng)制定并嚴(yán)格執(zhí)行防止微生物污染的操作規(guī)程，定期開(kāi)展培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)，評(píng)估工藝的關(guān)鍵參數(shù)，增強(qiáng)無(wú)菌保證水平。2.3.1 成品缺少細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)FDA 發(fā)出的警告信中，有企業(yè)未進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)便放行產(chǎn)品。如未將細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)作為放行標(biāo)準(zhǔn)[14]，未對(duì)每批產(chǎn)品進(jìn)行全檢便進(jìn)行放行，僅對(duì)微生物計(jì)數(shù)檢測(cè)[15]。2.3.2 檢驗(yàn)方法缺乏驗(yàn)證或驗(yàn)證不充分FDA 在檢查中發(fā)現(xiàn)有企業(yè)未將微生物方法的確認(rèn)和驗(yàn)證作為合同實(shí)驗(yàn)室供應(yīng)商質(zhì)量審核報(bào)告的一部分進(jìn)行評(píng)估，F(xiàn)DA 認(rèn)為企業(yè)未能確保用于微生物檢測(cè)方法得到了充分驗(yàn)證[6]。另外也存在企業(yè)未對(duì)無(wú)菌檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證，且未能對(duì)無(wú)菌注射用藥品進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素和顆粒物檢測(cè) [16]。2.3.3 檢驗(yàn)人員操作不規(guī)范細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)對(duì)分析人員的技能要求較高，稍有疏忽就可能影響檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。在檢查期間，F(xiàn)DA 觀察到印度 1 家企業(yè)在細(xì)菌內(nèi)毒素分析時(shí)使用凝膠法，但其分析員未執(zhí)行渦旋樣品這一關(guān)鍵步驟。此外，分析員未使用經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)的計(jì)時(shí)器進(jìn)行計(jì)時(shí)，而是使用了1 個(gè)尚未校準(zhǔn)的掛鐘。FDA 認(rèn)為渦旋和計(jì)時(shí)是確保該檢測(cè)不會(huì)產(chǎn)生假陰性結(jié)果的關(guān)鍵步驟。企業(yè)對(duì)此進(jìn)行了回復(fù)，表示會(huì)修訂規(guī)程，將渦旋步驟以及儀器的校驗(yàn)納入規(guī)程中進(jìn)行規(guī)定，同時(shí)根據(jù) FDA 發(fā)現(xiàn)情況開(kāi)展了對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的評(píng)估調(diào)查。但 FDA 認(rèn)為其回復(fù)并不充分，未能對(duì)實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)進(jìn)行回顧性審查，也未提供對(duì)分析員能力和培訓(xùn)的評(píng)估[17]。此外，F(xiàn)DA 發(fā)現(xiàn)美國(guó) 1 家企業(yè)在進(jìn)行無(wú)菌檢驗(yàn)前將樣品進(jìn)行冷凍，F(xiàn)DA 認(rèn)為冷凍產(chǎn)品有可能在檢驗(yàn)前破壞樣品中的微生物成分，可能無(wú)法檢測(cè)到污染 [18]。細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)超標(biāo)作為一種偏差應(yīng)當(dāng)引起重視，但從 FDA 發(fā)出的警告信披露的情況看，一些企業(yè)在偏差調(diào)查方面還不到位。比利時(shí) 1 家企業(yè)針對(duì)其 44 個(gè)批次產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素不合格的退貨調(diào)查不充分，企業(yè)調(diào)查認(rèn)為是清潔方法變更導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素不合格，但 FDA 發(fā)現(xiàn)相關(guān)設(shè)備取樣檢驗(yàn)中細(xì)菌內(nèi)毒素合格，進(jìn)而認(rèn)為無(wú)法支持企業(yè)調(diào)查結(jié)論，且調(diào)查沒(méi)有擴(kuò)展至細(xì)菌內(nèi)毒素達(dá)到警戒限度的10 個(gè)批次產(chǎn)品以及細(xì)菌內(nèi)毒素限度達(dá)到行動(dòng)限的批次產(chǎn)品，僅進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室調(diào)查，未對(duì)生產(chǎn)情況進(jìn)行調(diào)查 [19]。還有企業(yè)發(fā)生細(xì)菌內(nèi)毒素偏差，調(diào)查后采取了相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施后，仍持續(xù)得到細(xì)菌內(nèi)毒素超標(biāo)的結(jié)果，說(shuō)明企業(yè)的糾正預(yù)防措施并不到位 [20]。2.4.2 未能對(duì) OOS 檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行調(diào)查企業(yè)未能對(duì)多個(gè) OOS 細(xì)菌內(nèi)毒素結(jié)果進(jìn)行充分調(diào)查，包括實(shí)施適當(dāng)且有效的CAPA(Corvective and Preventive Actions)[21]。該企業(yè)第 1 次檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌內(nèi)毒素超標(biāo)，企業(yè)認(rèn)為由于系統(tǒng)適用性不合格，初始 OOS 檢驗(yàn)結(jié)果被判定無(wú)效。第 2 次檢驗(yàn)其系統(tǒng)適用性符合標(biāo)準(zhǔn)，但仍得到超標(biāo)的結(jié)果。最后企業(yè)重新取樣并重新進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并放行了該批次和后續(xù)批次。FDA 認(rèn)為企業(yè)在沒(méi)有對(duì)潛在污染源進(jìn)行充分調(diào)查的情況下便對(duì) OOS 結(jié)果進(jìn)行了無(wú)效處理，且企業(yè)的調(diào)查未包括初始樣品的檢驗(yàn)以支持該 OOS 的假定原因。企業(yè)的調(diào)查也未制定糾正措施或預(yù)防措施。盡管未能明確實(shí)驗(yàn)室原因，企業(yè)也并未將調(diào)查擴(kuò)大到潛在的生產(chǎn)原因。該調(diào)查未評(píng)估來(lái)自上游工藝的潛在細(xì)菌內(nèi)毒素污染源，包括來(lái)自生產(chǎn)設(shè)備、原料、工藝條件或工作環(huán)境的污染。2.4.3 對(duì) OOS 檢驗(yàn)結(jié)果重復(fù)檢測(cè)意大利某企業(yè)報(bào)告了細(xì)菌內(nèi)毒素 OOS，該公司對(duì)該批產(chǎn)品進(jìn)行了連續(xù) 4個(gè)月的樣品檢驗(yàn)和復(fù)檢，使用了不同的細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)平臺(tái)、不同的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，同時(shí)通過(guò)擦瓶子外部來(lái)減小細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)不合格概率。FDA 認(rèn)為基于現(xiàn)有檢測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)果持續(xù)不一致，未能找到合理的根本原因 [22]。產(chǎn)品偏差是企業(yè)質(zhì)量管理體系問(wèn)題的集中反映。FDA 指出企業(yè)必須高度重視任何超標(biāo)結(jié)果，調(diào)查其根本原因并制定切實(shí)可行的 CAPA 措施，并持續(xù)跟蹤改進(jìn)，建立起成熟的偏差管理機(jī)制，更好地保障產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)警告信中涉及細(xì)菌內(nèi)毒素條款進(jìn)行梳理，涉及細(xì)菌內(nèi)毒素缺陷相關(guān)條款：質(zhì)量管理部門(mén)職責(zé)（21 CFR 211.22）；容 器和 密 封件的 檢驗(yàn) [21 CFR 211.84(d)(3)]；原輔料、藥品容器或密封件的微生物學(xué)檢驗(yàn) [21 CFR 211.84(d)(6)]；藥品的鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度的檢驗(yàn) [21 CFR 211.100(a)]；制定并遵守生產(chǎn)和工藝控制規(guī)程，并于當(dāng)場(chǎng)做好記錄；任何偏離書(shū)面規(guī)程的偏差都應(yīng)予以記錄并作出合理解釋 [21 CFR 211.100(b)]；應(yīng)制訂并遵循有關(guān)防止無(wú)菌藥品微生物污染的適當(dāng)?shù)臅?shū)面規(guī)程，該操作規(guī)程應(yīng)包括無(wú)菌和滅菌工藝的驗(yàn)證 [21 CFR 211.113(b)]；設(shè)備設(shè)計(jì)、尺寸及布局應(yīng)當(dāng)合理（21 CFR 211.63）；實(shí)驗(yàn)室規(guī)程 [21 CFR 211.160(b)]；每批藥品放行前應(yīng)進(jìn)行檢測(cè) [21 CFR211.165(a)]；要求無(wú)有害微生物污染的藥品，每批次均應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢驗(yàn) [21 CFR 211.165(b)]；企業(yè)應(yīng)建立并記錄所采用檢驗(yàn)方法的精確度、靈敏度、特異性和重現(xiàn)性 [21 CFR 211.165(e)]；應(yīng)制訂評(píng)估藥品穩(wěn)定性特征的書(shū)面試驗(yàn)方案 [21 CFR 211.166(a)]；無(wú)菌和 / 或無(wú)熱原的藥品，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)以確定其與要求的符合性；應(yīng)制訂并遵循關(guān)于檢驗(yàn)規(guī)程的書(shū)面規(guī)程 [21 CFR 211.167(a)]；生產(chǎn)記錄的審核以及偏差的調(diào)查（21 CFR 211.192）。經(jīng)過(guò)分析其缺陷涉及條款可以看出，主要分布在質(zhì)量管理部門(mén)職責(zé)、檢驗(yàn)控制、生產(chǎn)控制以及廠房設(shè)計(jì)等方面，其中檢驗(yàn)方面涉及的具體細(xì)節(jié)較多，包括原輔料、容器包材、成品、微生物檢驗(yàn)以及檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證等方面。4.1 加強(qiáng)原輔料 / 包材的質(zhì)量控制
供應(yīng)商的原輔料質(zhì)量是保證藥品細(xì)菌內(nèi)毒素控制的基礎(chǔ)。建立完善的供應(yīng)商審計(jì)機(jī)制，對(duì)物料的使用量、使用階段、工藝放大影響等因素進(jìn)行系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，有針對(duì)性地制定供應(yīng)商審計(jì)重點(diǎn)和頻次是控制原輔料的重要手段。同時(shí)對(duì)于原輔料的入場(chǎng)檢驗(yàn)以及貯存同樣應(yīng)予以重視，避免由于原輔料的控制措施不足導(dǎo)致終端產(chǎn)品產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。4.2 采用 QbD 理念指導(dǎo)過(guò)程控制
QbD 是 1 種系統(tǒng)的、前瞻的、基于科學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理方法，可用于指導(dǎo)藥品研發(fā)和生產(chǎn)的全生命周期管理 [23-24]。將 QbD 理念應(yīng)用于細(xì)菌內(nèi)毒素控制，關(guān)鍵要在產(chǎn)品和工藝開(kāi)發(fā)階段，系統(tǒng)考慮細(xì)菌內(nèi)毒素污染的風(fēng)險(xiǎn)因素，開(kāi)展嚴(yán)格的過(guò)程設(shè)計(jì)和驗(yàn)證，可考慮從以下幾個(gè)方面建立起合理的控制策略：①充分識(shí)別和評(píng)估各生產(chǎn)環(huán)節(jié)可能引入細(xì)菌內(nèi)毒素的風(fēng)險(xiǎn)模式，找出關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，如潔凈室的人流、物流布局是否合理；工藝用水的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證是否滿(mǎn)足要求；滅菌或除熱原工藝的溫度、時(shí)間、壓力等參數(shù)是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；生產(chǎn)設(shè)備的選材、密封性是否滿(mǎn)足標(biāo)準(zhǔn)等，全面識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)，才能有的放矢地制定控制措施。②針對(duì)識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，制訂嚴(yán)密、系統(tǒng)的控制方案，在供應(yīng)鏈 - 物料 - 人員 - 設(shè)備 -工藝 - 環(huán)境 - 檢驗(yàn)等各環(huán)節(jié)形成聯(lián)動(dòng)。③產(chǎn)品全生命周期內(nèi)持續(xù)優(yōu)化細(xì)菌內(nèi)毒素控制策略，如工藝放大、設(shè)備更新、物料變更等情況下開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要時(shí)重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證，以證明原有控制措施的適用性。同時(shí)，還應(yīng)定期開(kāi)展細(xì)菌內(nèi)毒素控制回顧性分析，持續(xù)優(yōu)化控制措施。4.3 建立長(zhǎng)效的偏差管理機(jī)制
偏差管理是評(píng)價(jià)企業(yè)質(zhì)量體系成熟度的重要指標(biāo)。完善的偏差管理可以促進(jìn)企業(yè)增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，不斷發(fā)現(xiàn)和改進(jìn)薄弱環(huán)節(jié)，持續(xù)提升質(zhì)量水平。企業(yè)應(yīng)當(dāng)落實(shí)主體責(zé)任，完善質(zhì)量管理體系，并制定偏差調(diào)查的規(guī)程文件 [25]。針對(duì)查明的根本原因，制定切實(shí)可行的 CAPA，明確整改措施、責(zé)任人和完成時(shí)限，制定的CAPA 要經(jīng)過(guò)充分的可行性論證和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，實(shí)施后要評(píng)估其有效性，必要時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證或再確認(rèn)。4.4 加強(qiáng)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理和能力建設(shè)
質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室是生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理的核心內(nèi)容之一，是確保生產(chǎn)企業(yè)的上市藥品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、適用預(yù)定用途的重要因素 [26]。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室涉及的方面較多，如開(kāi)展分析檢驗(yàn)的人員、儀器與器皿、試劑與對(duì)照品、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)環(huán)境等因素以及需要遵從藥品質(zhì)量管理體系中關(guān)于文件與記錄管理、數(shù)據(jù)可靠性管理、偏差處理等要求。因此生產(chǎn)企業(yè)不僅要在硬件上做好管理，同時(shí)對(duì)于檢驗(yàn)的人員以及質(zhì)量體系的建設(shè)都提出管控的要求；做好質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量管理，是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
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