生物制品與其他藥品具有明顯的區(qū)別，其本身具有復(fù)雜多變的特點(diǎn)，對(duì)光線、溫度等影響因素高度敏感，在滿足普通藥品穩(wěn)定性有關(guān)要求的前提下，應(yīng)更多的關(guān)注影響其質(zhì)量的因素。生物制品在開(kāi)展穩(wěn)定性研究時(shí)應(yīng)關(guān)注影響其質(zhì)量和有效期等的因素，結(jié)合其產(chǎn)品特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)特性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定等情況，制定適合其產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的方案并有效執(zhí)行，控制風(fēng)險(xiǎn)。本文通過(guò)對(duì)生物制品穩(wěn)定性研究的有關(guān)因素及常見(jiàn)缺陷分析，旨在為穩(wěn)定性研究提供參考和借鑒。【關(guān)鍵詞】生物制品；穩(wěn)定性研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；影響因素；檢查缺陷穩(wěn)定性研究貫穿于生物制品全生命周期，在研發(fā)階段、支持上市階段及上市后研究階段中起重要的作用，是為了解生物制品原液、制劑及部分中間產(chǎn)品在各種環(huán)境影響下質(zhì)量變化情況，是產(chǎn)品有效期設(shè)定的依據(jù)，可用于對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料選擇及變更合理性的判斷，同時(shí)也是產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂和提升的基礎(chǔ)。本文中生物制品是指以微生物、細(xì)胞等為起始原材料，用生物技術(shù)制成，用于預(yù)防、治療人類疾病的無(wú)菌制劑，沒(méi)有囊括所有生物制品，對(duì)于按生物制品管理等的其他特殊類別品種及新型生物制品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)開(kāi)展相應(yīng)的研究。本文通過(guò)對(duì)影響生物制品質(zhì)量屬性的關(guān)鍵因素進(jìn)行分析與討論，結(jié)合生物制品穩(wěn)定性研究開(kāi)展的各種因素、研究有關(guān)內(nèi)容、不同階段穩(wěn)定性研究開(kāi)展情況、近年來(lái)國(guó)內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)在生物制品穩(wěn)定性研究方面的部分缺陷，為企業(yè)在生物制品穩(wěn)定性研究開(kāi)展方面提供一定參考。生物制品活性成分的結(jié)構(gòu)中通常含有多個(gè)活性基團(tuán)，這些活性基團(tuán)具有不同的化學(xué)不穩(wěn)定性趨向，相比化學(xué)藥品等小分子藥物更易受外界環(huán)境影響，經(jīng)常發(fā)生水解、酶解和氧化等化學(xué)過(guò)程，以及變性、聚集和沉淀等物理降解，對(duì)溫度、濕度、光照、酸堿度等因素更敏感，可影響產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特性和生物活性等質(zhì)量屬性，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不可逆影響，針對(duì)不同的穩(wěn)定性研究試驗(yàn)需考察的試驗(yàn)條件有所不同[1]。生物制品穩(wěn)定性研究一般包括長(zhǎng)期穩(wěn)定性、加速穩(wěn)定性和影響因素試驗(yàn)研究[1]。長(zhǎng)期穩(wěn)定性是生物制品研發(fā)和質(zhì)量控制中的關(guān)鍵步驟，為制定原液和制劑成品有效期提供重要的依據(jù)，考察條件應(yīng)與擬儲(chǔ)藏條件或經(jīng)批準(zhǔn)的儲(chǔ)藏條件保持一致，以確保藥物在規(guī)定的有效期內(nèi)保持其安全性、有效性和質(zhì)量穩(wěn)定性。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)通常是在比長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察條件較高溫度下進(jìn)行，同時(shí)選擇適宜濕度進(jìn)行控制，通過(guò)加速條件考察可以評(píng)估產(chǎn)品在貯存、包裝、運(yùn)輸、使用等過(guò)程中短暫偏離實(shí)際儲(chǔ)藏條件的影響，為確定產(chǎn)品有效期提供數(shù)據(jù)支持，有助于闡明藥物的降解途徑，也可輔助于分析方法驗(yàn)證。影響因素試驗(yàn) (又稱強(qiáng)制條件試驗(yàn)) 是通過(guò)強(qiáng)制破壞條件，了解藥物分子固有的穩(wěn)定性，最終確定藥物的降解途徑以及可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，同時(shí)進(jìn)一步論證分析方法的檢驗(yàn)?zāi)芰?，試?yàn)條件一般比加速試驗(yàn)更為苛刻，在生物創(chuàng)新藥工藝變更的質(zhì)量可比性及生物類似藥的分析相似性評(píng)價(jià)等方面應(yīng)用較廣，通過(guò)較短的考察時(shí)間，可以觀察到藥物質(zhì)量屬性的變化，便于分析不同產(chǎn)品之間的差異。生物制品穩(wěn)定性研究有關(guān)內(nèi)容本文綜述的穩(wěn)定性研究包括上市申報(bào)階段及上市后產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究，對(duì)于藥學(xué)研究、臨床階段、相容性研究等階段的穩(wěn)定性研究可基于相應(yīng)的法規(guī)或指南要求及產(chǎn)品特點(diǎn)開(kāi)展。生物制品穩(wěn)定性研究對(duì)象一般通常包括原液、成品及部分中間產(chǎn)品等。穩(wěn)定性研究的樣品批次數(shù)量應(yīng)基于法規(guī)及研究目的確定，通常至少為 3 批[2]。研究樣品應(yīng)采用與實(shí)際貯存相同的包裝容器與密閉系統(tǒng)，或者使用相同材質(zhì)的包裝容器模擬包裝形式，能代表規(guī)?；a(chǎn)的制品，不同批次的制劑應(yīng)來(lái)自不同批次的原液。對(duì)于樣品濃度不一致的多種規(guī)格的產(chǎn)品，建議分別開(kāi)展穩(wěn)定性研究；對(duì)于具有不同裝量、不同單位或不同重量的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，一般采用矩陣法或歸一法 (括號(hào)法) 選擇代表性樣品開(kāi)展穩(wěn)定性研究。另外，液體制劑在穩(wěn)定性研究中還應(yīng)結(jié)合研究目的考慮產(chǎn)品放置方向，如正立、倒立或水平放置等。研究條件應(yīng)根據(jù)研究目的和產(chǎn)品自身特性進(jìn)行摸索與優(yōu)化。根據(jù)前期研究成果對(duì)各種影響因素 (如溫度、濕度、光照、反復(fù)凍融、振動(dòng)、氧化、酸堿等) 進(jìn)行綜合考慮，制定長(zhǎng)期、加速和影響因素試驗(yàn)等的穩(wěn)定性研究方案。根據(jù)不同的產(chǎn)品特性和擬儲(chǔ)存條件，選擇合適溫度進(jìn)行穩(wěn)定性研究。生物制品通常為冷藏或者冷凍保存，針對(duì)擬冷藏的產(chǎn)品建議長(zhǎng)期考察溫度為 5 ℃±3 ℃，加速考察溫度為 (25±2)℃；針對(duì)擬 冷 凍 存 儲(chǔ) 產(chǎn) 品 ， 建 議 長(zhǎng) 期 考 察 溫 度 為?(20±5)℃ ， 加 速 考 察 的 溫 度 為 (5±3)℃ 或(25±2)℃。對(duì)于需要在?20 ℃ 以下存儲(chǔ)的產(chǎn)品，也可根據(jù)產(chǎn)品自身特性設(shè)定合適的試驗(yàn)溫度。濕度也是影響生物制品穩(wěn)定性的重要因素，如果可以證明容器與密閉系統(tǒng)具有良好的密封性能，則不需要考慮不同濕度條件下的穩(wěn)定性，同時(shí)應(yīng)關(guān)注半透性容器不同容積在不同濕度條件下對(duì)產(chǎn)品的影響。對(duì)于可能對(duì)光敏感的生物制品，需要進(jìn)行光照條件下的穩(wěn)定性，以評(píng)估光照對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。根據(jù) ICH 指導(dǎo)原則，樣品至少需要暴露條件為總照度為 1.2×106lx·h 和近紫外燈能量為200 W·h·m?2[3]。此外，在試驗(yàn)中應(yīng)設(shè)置對(duì)照樣品，將對(duì)照樣品置于暗條件下，并置于與光照樣品相同條件下，以平行比較二者之間的差異。對(duì)于需要冷凍保存的生物制品 (如原液)，驗(yàn)證并評(píng)估其在反復(fù)凍融條件 (次數(shù)基于實(shí)際生產(chǎn)情況) 下產(chǎn)品的質(zhì)量變化情況；而對(duì)于冷藏保存的生物制品，尤其是原液或者中間體階段，其是否開(kāi)展需基于產(chǎn)品性質(zhì)與實(shí)際使用情況而確定。在實(shí)際操作中，模擬生物制品在運(yùn)輸和儲(chǔ)存過(guò)程中可能遇到的振動(dòng)情況，評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，以確保其在使用過(guò)程中的安全性和有效性。氧化是蛋白質(zhì)中主要的化學(xué)降解途徑之一，易于發(fā)生氧化的氨基酸殘基有甲硫氨酸、色氨酸、酪氨酸和半胱氨酸，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)設(shè)計(jì)氧化試驗(yàn)考察其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響[4]。適宜的溶液 pH 值是維持蛋白質(zhì)質(zhì)量穩(wěn)定的重要條件，在生物制品生產(chǎn)過(guò)程中，因工藝步驟的需要經(jīng)常對(duì)中間產(chǎn)品進(jìn)行酸堿度的調(diào)整，如高低pH 滅活等步驟，偏酸或偏堿的條件可能引起蛋白性質(zhì)改變，比如多聚體的增加、片段的增多等，進(jìn)而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。考慮到生物制品自身的特點(diǎn)，穩(wěn)定性研究中應(yīng)采用多種物理、化學(xué)和生物學(xué)等試驗(yàn)方法，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面分析與檢定。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)至少包括產(chǎn)品敏感且可能反映產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目，如鑒別試驗(yàn)、效價(jià)、純度等，同時(shí)建議對(duì)年度檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)盡可能進(jìn)行全面檢定；同時(shí)應(yīng)考慮生物制品原液、制劑及中間產(chǎn)品在選擇研究項(xiàng)目是應(yīng)重點(diǎn)考察的內(nèi)容。鑒別是最直觀反映產(chǎn)品質(zhì)量和一致性的方式，結(jié)合生物制品分子結(jié)構(gòu)，選取特異性高、專屬性強(qiáng)的分析方法對(duì)產(chǎn)品鑒定，常規(guī)生物制品通常選取肽圖、等電點(diǎn)或生物學(xué)等一種或兩種以上方法，必要時(shí)，可采用供試品與參比品相比較；而對(duì)于新型生物制品則主要在于其核酸水平的鑒別，如 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品與基因治療產(chǎn)品則通常采用核酸分子鑒定技術(shù)[5]。效價(jià)是評(píng)生物制品穩(wěn)定性的重要指標(biāo)之一，直接影響到產(chǎn)品的療效和安全性，根據(jù)產(chǎn)品作用機(jī)制，通常選擇生物學(xué)活性和結(jié)合活性進(jìn)行效價(jià)評(píng)估，需要與經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的參比物質(zhì)比較，從而獲得產(chǎn)品的活性。常規(guī)生物制品的純度主要包括分子大小變異體和電荷變異體，在穩(wěn)定性研究中重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品的降解和聚合情況，尤其是長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的具有明顯變化的降解產(chǎn)物和聚合物，應(yīng)盡可能進(jìn)行鑒定。分子大小變異體通常采用十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳 (SDS-PAGE)、十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺毛細(xì)管電泳 (CE-SDS) 和分子排阻色譜 (SEC) 等方法，趙健等[6] 通過(guò)對(duì)重組人源化單克隆抗體 (rhumAb1) 進(jìn)行高溫 (40℃) 處理富集分子大小變異體，結(jié)合液質(zhì)聯(lián)用 (LCMS) 的方法，對(duì) SEC 分析中的 4 個(gè)組分和非還原CE-SDS 分析中的 7 個(gè)組分完成結(jié)構(gòu)鑒定，發(fā)現(xiàn)聚體為單抗的二聚體形式，主要的片段是由重鏈的鉸鏈區(qū)斷裂造成的。電荷變異體通常采用全柱成像毛細(xì)管等電聚焦電泳 (icIEF)、離子交換色譜(IEX)、毛細(xì)管區(qū)帶電泳 (CZE) 等方法，Gandhi 等[7]將一種 IgG1 抗體置于 25 ℃ 條件下，孵育 6 個(gè)月，針對(duì)穩(wěn)定性過(guò)程中顯著增加的酸性組分開(kāi)展了詳細(xì)的研究，結(jié)果表明酸性組分的增加主要是由蛋白質(zhì)的脫酰胺、異構(gòu)化和片段等降解途徑引起的。不溶性微粒也是評(píng)價(jià)產(chǎn)品，尤其是成品 (注射劑) 安全性的重要指標(biāo)之一，對(duì)于注射液中不溶性微粒檢查方法，各國(guó)藥典收載的方法均為光阻法和顯微計(jì)數(shù)法，但是對(duì)各方法的適用條件的限定不同，企業(yè)應(yīng)基于產(chǎn)品特性，制定科學(xué)合理的控制措施[8]。對(duì)于生物制品注射劑而言，產(chǎn)品中的蛋白有聚集并形成不溶性微粒的傾向，且這種聚集會(huì)在一定程度上影響藥效，增加潛在的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，因此不溶性微粒檢測(cè)也應(yīng)包括在穩(wěn)定性考察中。另外，外觀 (例如顏色和澄清度等)、含量、可見(jiàn)異物、pH 值、注射用無(wú)菌粉末的水分和無(wú)菌檢查等項(xiàng)目應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性開(kāi)展相應(yīng)研究。對(duì)于一些特殊的生物制品，其穩(wěn)定性考察研究的項(xiàng)目應(yīng)基于其分子結(jié)構(gòu)或者特性開(kāi)展相應(yīng)的研究[9]，如抗體偶聯(lián)藥物 (antibody drug conjugates，ADCs)作為一類特殊的抗體藥物，是由抗體、小分子和連接子三部分組成，不同的偶聯(lián)方式產(chǎn)生的ADC 分 子 形 式 不 同 ， 藥 物 /抗 體 比 率 (drug toantibody ratio，DAR) 也會(huì)有所不同[10]，DAR 值是 ADC 藥物穩(wěn)定性的關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)，應(yīng)結(jié)合分子特性開(kāi)發(fā)適宜的檢測(cè)方法，常用的方法包括HPLC/UV、LC-QTOF/MS 和 UV-Vis 等[11]，盡管小分子通常采用共價(jià)結(jié)合的方式與抗體進(jìn)行偶聯(lián)，但是小分子的脫落也是在穩(wěn)定性研究中值得關(guān)注的[12]。生物制品穩(wěn)定性研究時(shí)間根據(jù)產(chǎn)品的有效期及放置條件的不同，設(shè)定的研究時(shí)間點(diǎn)有所差異，在實(shí)際操作過(guò)程中根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量情況，比如初期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，靈活調(diào)整時(shí)間安排。長(zhǎng)期穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)根據(jù) ICH[13] 和中國(guó)藥典中穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則有關(guān)要求，如果產(chǎn)品的預(yù)定有效期在 1 年或更短，那么在前 3 個(gè)月，建議每月進(jìn)行 1 次穩(wěn)定性試驗(yàn)，之后則每 3 個(gè)月進(jìn)行1 次。若產(chǎn)品的有效期超過(guò) 1 年，則在第 1 年內(nèi)每 3 個(gè)月進(jìn)行 1 次試驗(yàn)，第 2 年每 6 個(gè)月進(jìn)行1 次，之后每年進(jìn)行 1 次。長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是確保產(chǎn)品在整個(gè)有效期內(nèi)始終符合標(biāo)準(zhǔn)要求，原則上應(yīng)該在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GoodManufacturing Practice of Medical Products，GMP) 規(guī)定的存放時(shí)限內(nèi)持續(xù)進(jìn)行，直至產(chǎn)品被判定為不合格為止。加速穩(wěn)定性一般是介于長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)之間，在加速穩(wěn)定性為期考察 6 個(gè)月的研究中，至少在開(kāi)始和結(jié)束等的 3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行考察，必要時(shí)可增加考察頻率，應(yīng)盡可能觀察到產(chǎn)品不合格。影響因素是比加速試驗(yàn)更加劇烈的條件，有助于識(shí)別產(chǎn)品可能的降解產(chǎn)物，研究的持續(xù)時(shí)間通常達(dá)到產(chǎn)品發(fā)生 5%~20% 的降解，保證降解產(chǎn)物的水平是藥物的真實(shí)降解而不是方法變異，同時(shí)避免藥物發(fā)生過(guò)度降解[14]。穩(wěn)定性試驗(yàn)是貫穿于整個(gè)藥品研制 (研發(fā)、臨床)、上市及上市后質(zhì)量研究的各個(gè)階段，如何根據(jù)不同階段的目的和特點(diǎn)，科學(xué)、有效、高效地設(shè)計(jì)和開(kāi)展穩(wěn)定性研究非常的重要。在早期研發(fā)階段，往往對(duì)產(chǎn)品特征尚缺乏全面的了解，工藝和控制尚未確定和優(yōu)化，為支持產(chǎn)品通過(guò)新藥臨床研究申請(qǐng) (investigational newdrug，IND)，通常選擇合理且科學(xué)的穩(wěn)定性研究策略。IND 申報(bào)時(shí)需提供工藝、生產(chǎn)、質(zhì)量、動(dòng)物藥理學(xué)/毒理學(xué)以及臨床方案等信息，以評(píng)估該產(chǎn)品安全性是否支持進(jìn)入人體試驗(yàn)。在《新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》中指出“穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)能支持 I 期臨床試驗(yàn)”[15] ，申報(bào)臨床時(shí)，臨床試驗(yàn)用的藥物原液和制劑應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期和加速穩(wěn)定性研究，制劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察時(shí)長(zhǎng)應(yīng)涵蓋藥物放行檢測(cè)、儲(chǔ)存和運(yùn)輸、早期臨床試驗(yàn)方案中給藥時(shí)間和間隔周期等[16]。由于生物制品通常具有較復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，因此在臨床前研究階段，也應(yīng)適當(dāng)進(jìn)行影響因素穩(wěn)定性研究[17]，有助于對(duì)產(chǎn)品特性進(jìn)行評(píng)估，方便后續(xù)臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)、保存和運(yùn)輸條件的確定。此外，還應(yīng)考慮臨床用藥的給藥方式，進(jìn)行相應(yīng)的配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)，已確保臨床用藥的安全性及有效性。根據(jù)《臨床試驗(yàn)期間生物制品藥學(xué)研究和變更技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見(jiàn)稿)(2023 年 7 月)，確證性臨床試驗(yàn)階段，應(yīng)參考相關(guān)指導(dǎo)原則，制定全面的穩(wěn)定性研究的方案，以支持?jǐn)M申請(qǐng)上市產(chǎn)品貯存期的設(shè)定[18]。產(chǎn)品有效期的制定應(yīng)根據(jù)真實(shí)時(shí)間/真實(shí)溫度的數(shù)據(jù)，因此應(yīng)選擇≥3 批能代表生產(chǎn)規(guī)模情況的原液和制劑進(jìn)行長(zhǎng)期條件下的研究，穩(wěn)定性研究的期限應(yīng)至少能夠涵蓋所開(kāi)展的臨床試驗(yàn)的要求[3]。此外，應(yīng)在上市申請(qǐng)前完成原液和制劑的加速條件和影響因素試驗(yàn) (如極端 pH、光照、振蕩、凍融、高溫、氧化等)，以確認(rèn)原液和制劑的內(nèi)在的穩(wěn)定性、潛在的降解途徑及擬用的分析方法的穩(wěn)定性指示能力與適用性，為產(chǎn)品有效期的制定提供支持性證據(jù)。對(duì)于產(chǎn)品的容器包裝系統(tǒng)，在臨床試驗(yàn)期間應(yīng)開(kāi)展制劑貯存容器全面的相容性(浸出物、可提取物)、密封性研究，已確認(rèn)所使用包裝系統(tǒng)的安全性[18]。此外，生物制品通常要求冷鏈保存和運(yùn)輸，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的運(yùn)輸條件開(kāi)展模擬試驗(yàn)研究。在穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，充分考慮運(yùn)輸路線、交通工具、運(yùn)輸距離、運(yùn)輸時(shí)間、裝載模式、外界環(huán)境以及運(yùn)輸時(shí)可能遇到的最差條件，確認(rèn)產(chǎn)品在運(yùn)輸過(guò)程中處于擬定的保存條件下可以保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性，并評(píng)估產(chǎn)品在短暫地脫離擬定保存條件下對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，盡可能對(duì)產(chǎn)品脫離冷鏈的溫度、次數(shù)、總時(shí)間等制定相應(yīng)的要求[13]。若在臨床試驗(yàn)期間產(chǎn)生藥學(xué)變更，應(yīng)按需提供強(qiáng)制/加速穩(wěn)定性對(duì)比研究數(shù)據(jù)以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，提供變更后穩(wěn)定性研究計(jì)劃，并承諾按照穩(wěn)定性研究計(jì)劃進(jìn)行穩(wěn)定性研究。若涉及，還應(yīng)提供直接接觸包裝材料的相容性研究數(shù)據(jù)[18]。藥品上市后，仍然需要對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)階段的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性研究，通常前期研究階段的穩(wěn)定性都具有一定的局限性，上市產(chǎn)品的真實(shí)穩(wěn)定性，應(yīng)采用實(shí)際生產(chǎn)條件下商業(yè)化規(guī)模的樣品進(jìn)行考察。上市后穩(wěn)定性研究主要包括持續(xù)穩(wěn)定性研究和變更/偏差等調(diào)查的穩(wěn)定性研究。持續(xù)穩(wěn)定性研究包括加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，對(duì)藥品的包裝、貯存條件和有效期進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)。若生物制品在獲得上市許可后，在生產(chǎn)、質(zhì)控方面發(fā)生變更，則需對(duì)變更前后產(chǎn)品開(kāi)展穩(wěn)定性可比性分析，評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。變更引發(fā)的穩(wěn)定性研究方案需要根據(jù)變更對(duì)產(chǎn)品的影響程度綜合確定，需能充分反映變更后藥品的穩(wěn)定性變化情況，可通過(guò)進(jìn)行加速或者強(qiáng)制降解穩(wěn)定性試驗(yàn)來(lái)確定產(chǎn)品的降解趨勢(shì)，對(duì)比變更前后的產(chǎn)品質(zhì)量。如果原液的變更可能會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性，則應(yīng)同時(shí)對(duì)原液和制劑進(jìn)行強(qiáng)制降解和/或加速穩(wěn)定性可比研究和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察[19]。生物制品核查穩(wěn)定性研究方面中常見(jiàn)缺陷舉例通過(guò)對(duì)近年來(lái)在生物制品注冊(cè)核查及日常檢查過(guò)程中有關(guān)缺陷進(jìn)行匯總與分析，發(fā)現(xiàn)主要集中在穩(wěn)定性試驗(yàn)方案制定與執(zhí)行方面、數(shù)據(jù)可靠性 (異常結(jié)果處置)、檢驗(yàn)過(guò)程及相關(guān)記錄規(guī)范性等方面，與化學(xué)藥品注冊(cè)核查穩(wěn)定性研究常見(jiàn)缺陷類似[20]，見(jiàn)表 1。
藥品穩(wěn)定性研究貫穿于制品的全生命周期中，對(duì)于評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量和療效具有非常重要的意義。通過(guò)系統(tǒng)的穩(wěn)定性研究以全面考察其質(zhì)量和療效的變化，探究分子固有穩(wěn)定性，為藥品有效期的制定及后續(xù)生產(chǎn)、儲(chǔ)存、使用等條件提供充分的依據(jù)。
在穩(wěn)定性方案制定和執(zhí)行方面，充分評(píng)估產(chǎn)品特性及各個(gè)試驗(yàn)因素的影響，制定科學(xué)合理的方案，按照方案設(shè)置相應(yīng)條件并徹底的執(zhí)行；在數(shù)據(jù)可靠性及異常數(shù)據(jù)的處置方面，建立合理的接受標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法，必要時(shí)采用適宜的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，有些數(shù)據(jù)在穩(wěn)定性研究過(guò)程變異較小，通常無(wú)需對(duì)此進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，只需提供簡(jiǎn)單的理由即可。對(duì)于不同批次產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)評(píng)估批間的一致性，同一批次的產(chǎn)品在不同時(shí)間點(diǎn)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行趨勢(shì)分析，對(duì)于發(fā)現(xiàn)的異常數(shù)據(jù)及時(shí)、合理的進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)查處置；在檢驗(yàn)過(guò)程規(guī)范性方面按照 GMP 中質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)的有關(guān)要求開(kāi)展，規(guī)范影響的檢驗(yàn)操作及記錄。同時(shí)，在產(chǎn)品的不同階段，需根據(jù)各階段的特點(diǎn)和目的，采用不同的穩(wěn)定性考察手段，以期能更好的完成各階段的研究目標(biāo)，對(duì)不同階段的產(chǎn)品穩(wěn)定性要求不能一概而論，如在藥品研制階段，尤其是早期研發(fā)階段，其制劑穩(wěn)定性的目的主要用于探索不同處方下藥物的穩(wěn)定性，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中會(huì)保留變動(dòng)的空間，已達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康?；?/span>外，在研發(fā)階段也應(yīng)考慮制品、輔料等與包材相互作用，如包材中硅油對(duì)于制劑穩(wěn)定性的影響，是否有輔料的降解作用等，都應(yīng)予以關(guān)注；而以上市申請(qǐng)階段的目的則更多的是驗(yàn)證性試驗(yàn)，試驗(yàn)條件準(zhǔn)備足夠充分，方案設(shè)計(jì)足夠完善，以證明產(chǎn)品的穩(wěn)定性可滿足申報(bào)要求；產(chǎn)品上市后進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)屬于是監(jiān)控性試驗(yàn)，用于監(jiān)控已上市產(chǎn)品在效期內(nèi)的穩(wěn)定性，保證已上市產(chǎn)品的質(zhì)量。生物制品生產(chǎn)企業(yè)或者持有人在開(kāi)展穩(wěn)定性研究時(shí)，結(jié)合生物制品自身產(chǎn)品特點(diǎn)及質(zhì)量管理體系建設(shè)情況，在全生命周期的不同階段，對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量和療效的各關(guān)鍵因素進(jìn)行充分評(píng)估，切實(shí)落實(shí)穩(wěn)定性方案的執(zhí)行，關(guān)注研究過(guò)程中出現(xiàn)的異常結(jié)果或趨勢(shì)，不斷地提升穩(wěn)定性研究水平，切實(shí)保障藥品的安全。
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