關(guān)鍵詞：仿制藥質(zhì)量控制 對(duì)比研究 橋接 工藝研究與驗(yàn)證

新版《藥品注冊(cè)管理辦法》提出了“仿制藥”的概念，其內(nèi)涵與外延跟之前的“已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”沒有任何不同，只是定義稱謂的變遷。但事實(shí)上，這又絕非單純定義概念的變化，這一概念的提出與其所處的歷史背景密切相關(guān)，是對(duì)藥品研發(fā)規(guī)律、藥品質(zhì)量及其形成過程認(rèn)識(shí)的不斷深入以及藥品監(jiān)管理念不斷發(fā)展的真切反映，這種理念的提升在新版《藥品注冊(cè)管理辦法》中對(duì)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的要求中得到了充分體現(xiàn)。其深刻的含義值得進(jìn)一步深入思考。

一、從“終端控制”到“全程控制”

單從詞義上看，“已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”的概念凸顯了“標(biāo)準(zhǔn)”，強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為藥品質(zhì)量的終端控制手段，在把控藥品研發(fā)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量中的重要作用，但在某些研發(fā)者當(dāng)中曾一度誘發(fā)了“仿品種就是仿標(biāo)準(zhǔn)”的意識(shí)。在當(dāng)時(shí)仿制藥的注冊(cè)申報(bào)中，樣品制備后按“國家標(biāo)準(zhǔn)”檢驗(yàn)合格即認(rèn)為是仿制成功的現(xiàn)象較為普遍。

事實(shí)上，藥品質(zhì)量不是通過標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計(jì)和生產(chǎn)賦予的，藥品的制備過程即是藥品質(zhì)量形成的過程，藥品質(zhì)量作為藥品的內(nèi)在品質(zhì)要在制備過程結(jié)束后通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)才能展示出來，并通過適宜的包裝和貯藏條件得以保持，強(qiáng)調(diào)終端控制措施的同時(shí)，更需關(guān)注制備工藝的條件、參數(shù)等因素對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確立由各種影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素和參數(shù)范圍組合形成的“設(shè)計(jì)空間（Design Space）”，并在生產(chǎn)中按GMP要求付諸實(shí)施，以從根本上把控其質(zhì)量。“仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的提出正是在當(dāng)時(shí)環(huán)境下糾正注冊(cè)申請(qǐng)人和藥物研發(fā)者認(rèn)識(shí)和實(shí)踐上偏差的一種舉措。

“仿制藥”的概念明確突出了“制”，即制備、生產(chǎn)，是一種模仿的制備，意指該類藥品是“模仿制備”出來的，從某種意義上講，此概念的提出體現(xiàn)了藥品質(zhì)量的監(jiān)管從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的單一終端控制，到強(qiáng)化制備工藝的過程控制，實(shí)施藥品質(zhì)量全程控制的發(fā)展和提升。新版《藥品注冊(cè)管理辦法》中工藝驗(yàn)證、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、“三合一”等要求的提出正是這種理念在法規(guī)中的體現(xiàn)。

二、“仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)”與“仿品種首先要關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)”

“仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的提出在當(dāng)時(shí)特定背景下確實(shí)起到了“糾偏”的作用，但在目前，有些研發(fā)者借此過度淡化了藥品標(biāo)準(zhǔn)在藥物研發(fā)中的重要作用，沒有及時(shí)跟進(jìn)國內(nèi)外同品種質(zhì)量控制的新趨向，致使仿制藥水平未能得到應(yīng)有的提高，雜質(zhì)水平、釋藥特征、晶型、粒度等重要質(zhì)量特征的控制與國際水準(zhǔn)呈現(xiàn)出較大差距；更有甚者，拋開標(biāo)準(zhǔn)搞仿制，甚至樣品達(dá)不到國家標(biāo)準(zhǔn)要求時(shí)，以“仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)”為由，毫無道理地“修訂”國家標(biāo)準(zhǔn)使“擬定標(biāo)準(zhǔn)符合樣品要求”。導(dǎo)致了另一極端現(xiàn)象的出現(xiàn)。

毋庸置疑，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)管藥品質(zhì)量的重要手段，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制要素及其把控藥品質(zhì)量的理念、方法、措施等是世界各國藥學(xué)工作者在藥品科研、生產(chǎn)、監(jiān)管和臨床應(yīng)用方面長期實(shí)踐探索和理論探討的結(jié)晶和共識(shí)；藥品研發(fā)是一項(xiàng)多專業(yè)參與的系統(tǒng)工程，具有長期性和復(fù)雜性，其研發(fā)歷程是一個(gè)在安全性和有效性試驗(yàn)結(jié)果引導(dǎo)下不斷提升藥品質(zhì)量的過程，質(zhì)量分析數(shù)據(jù)與安全性、有效性信息之間的關(guān)聯(lián)性是建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要依據(jù)，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是其安全性、有效性、質(zhì)量控制信息的高度體現(xiàn)，既包含了該藥物具體特征的質(zhì)控要求，也在某種程度上反映了該類藥品質(zhì)量控制的普遍要求，一則完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是該品質(zhì)量特征共性與個(gè)性的辯證統(tǒng)一。

在“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）”理念得到普遍重視的今天，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的作用非但沒有受到削弱，反而益顯其重要性，質(zhì)量作為產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)是抽象的，只有通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)才能將產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量展示出來，通過求證產(chǎn)品質(zhì)量特征與安全有效性以及工藝條件和參數(shù)與質(zhì)量指標(biāo)間關(guān)聯(lián)特性，確立“設(shè)計(jì)空間”并探求最佳參數(shù)范圍，方可從生產(chǎn)過程確保產(chǎn)品質(zhì)量，因此，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為藥品質(zhì)量的終端控制手段絕非僅在藥品生產(chǎn)的終點(diǎn)起作用，在藥品研發(fā)整個(gè)過程中都發(fā)揮著“質(zhì)量顯示器”的重要作用，“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、過程決定質(zhì)量、檢驗(yàn)揭示品質(zhì)”將是藥品研發(fā)過程中科學(xué)的世界觀和方法論。

另一方面，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)作為藥品質(zhì)量的終端控制手段，是藥品投放市場的最后一道防線，截至目前，即使建立了十分完善的過程控制體系，也沒有一家公司或某個(gè)產(chǎn)品可以放棄質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的放行檢驗(yàn)，直接將產(chǎn)品投放市場。在國內(nèi)外的藥品監(jiān)管中，法定標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)檢結(jié)果是判定其質(zhì)量優(yōu)劣的法定依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在保證公眾用藥安全有效方面發(fā)揮著不可替代的作用，具有強(qiáng)制性和約束力。

同其它任何事物一樣，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也需要隨科學(xué)的發(fā)展而不斷提高，一般情況下，國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)以及企業(yè)放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的更新是對(duì)該品質(zhì)量控制認(rèn)識(shí)的不斷深入、藥品質(zhì)控理念的不斷提升、臨床應(yīng)用中安全性有效性的新變化等重要信息在其質(zhì)量控制中的體現(xiàn)，因而同品種乃至同類品種國內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概況應(yīng)是藥品研發(fā)和評(píng)價(jià)中的重要參考。

比如，阿奇霉素及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在國外藥典的早期版本，并未對(duì)有關(guān)物質(zhì)做出特別要求，但在目前，歐洲藥典6.0版（HPLC法）要求雜質(zhì)總量不得過3.0%，同時(shí)規(guī)定雜質(zhì)B≤2.0％，雜質(zhì)A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P≤0.5%，雜質(zhì)D和J之和≤0.5％，其它任一雜質(zhì)≤0.2％；USP31采用HPLC法UV檢測和電化學(xué)檢測兩種方式控制有關(guān)物質(zhì)，要求雜質(zhì)總量≤2.0%，同時(shí)規(guī)定四種特定雜質(zhì)限度在≤0.15%－0.3%之間，其它任一雜質(zhì)≤0.2％；而中國藥典則仍采用TLC法控制有關(guān)物質(zhì)，僅要求最大雜質(zhì)≤2%，其它單個(gè)雜質(zhì)≤1%,沒有控制特定雜質(zhì)，無法控制總雜質(zhì)。

可見，仿制一個(gè)品種或評(píng)價(jià)一個(gè)仿制藥，首先了解國內(nèi)外同品種或同類品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，跟蹤國際前沿質(zhì)量控制信息，并用于指導(dǎo)研發(fā)和評(píng)價(jià)，是由“低水平重復(fù)”走向“高水平仿制”的有效途徑之一。

三、“探索性研究”與“對(duì)比性研究”

新版《藥品注冊(cè)管理辦法》中，“仿制藥”涵蓋的范疇較以前沒有任何變化，但實(shí)際上，除新的化合物實(shí)體外，其它各注冊(cè)分類藥品的研發(fā)和評(píng)價(jià)思路與仿制藥有很多類似之處，或歸之為廣義的“仿制藥”，與國外所謂“非專利藥”概念基本類似，只不過與“仿制藥”不同的是要仿制的不是與上市藥品完全一致的品種，在劑型、鹽（堿）基、給藥人群、給藥途徑等方面與上市產(chǎn)品有所不同，根據(jù)這種“不同”的程度而劃分為不同的注冊(cè)分類。仿制型藥物的研發(fā)實(shí)質(zhì)上即是以上市產(chǎn)品為基礎(chǔ)，評(píng)估、求證這種“不同”會(huì)給其臨床應(yīng)用帶來多大影響，以相應(yīng)的研究工作來證明這種“不同”在安全性和有效性方面不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，以便橋接上市產(chǎn)品的相關(guān)信息。

如注冊(cè)分類3品種，因用藥人群由國外變化為國內(nèi)，研究中除對(duì)比研究其物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量特征與國外上市產(chǎn)品是否“一致”之外，還要通過人體藥代、驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)等來求證其體內(nèi)過程是否存在種族差異等，以保證其在國內(nèi)上市的安全有效和質(zhì)量可控。

就研發(fā)工作的總體思路而言，創(chuàng)新藥是通過系統(tǒng)的探索性研究來證明其安全有效性；仿制藥則是通過與上市產(chǎn)品的對(duì)比性研究，證明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來橋接上市藥品的安全有效性。探索性研究和對(duì)比性研究是藥品研發(fā)中兩種不同類型的思維模式，在藥物研發(fā)中往往結(jié)合運(yùn)用，而不是獨(dú)立實(shí)施。事實(shí)上，即使仿制藥也難以與上市產(chǎn)品完全一致，其間的差別，如出現(xiàn)的新雜質(zhì)等情況，則需用探索性研究的思路求證其安全性以及可接受的限度；創(chuàng)新藥的安全有效性往往也是通過與已上市產(chǎn)品的“對(duì)照”或“對(duì)比”研究而得到確認(rèn)的。

因此，并非創(chuàng)新藥只適用探索性研發(fā)思路，仿制型藥物只適用對(duì)比性研發(fā)思路，尤其在我國，市售藥品的上市背景和上市基礎(chǔ)存在較大差異，如地標(biāo)升國標(biāo)品種與進(jìn)口藥之間，在有些品種的仿制研究中可能需要更多的“探索性研究”以充分把握其安全有效和質(zhì)量可控的屬性。

四、“立題合理性”與“仿制基礎(chǔ)的可靠性”

仿制藥的研發(fā)要不要考慮“立題依據(jù)”？答案在某種程度上曾是不明確的，認(rèn)為已上市藥品經(jīng)過了監(jiān)管部門的審評(píng)審批，其有效性和安全性已經(jīng)過大規(guī)模臨床應(yīng)用的驗(yàn)證，即“存在即是合理”，仿制研究只需關(guān)注其一致性，立題依據(jù)不是需要考慮的問題。事實(shí)并非完全如此，首先，我國藥品上市的監(jiān)管走過了一個(gè)逐步完善過程，藥品不良反應(yīng)的監(jiān)控也在不斷完善當(dāng)中，市售藥品的上市基礎(chǔ)和背景參差不齊，以往臨床使用中的ADRs是否得到有效監(jiān)控沒有確切答案，因此，有些品種的仿制研發(fā)需要進(jìn)行必要的上市基礎(chǔ)和背景的分析、藥物流行病學(xué)的充分調(diào)研、ADRs的統(tǒng)計(jì)分析甚至必要的非臨床基礎(chǔ)研究等作為立題研發(fā)的支持。

其次，任何一個(gè)藥物的上市都是風(fēng)險(xiǎn)\利益綜合權(quán)衡的結(jié)果，這種利弊權(quán)衡具有一定的歷史性，與當(dāng)時(shí)歷史背景密不可分。如注射用鹽酸米諾環(huán)素上市于上世紀(jì)70年代初，在當(dāng)時(shí)抗感染藥物選擇范圍有限的情況下，盡管本品不良反應(yīng)發(fā)生率高（11.7％－83.3％），但經(jīng)利弊權(quán)衡，作為治療某些感染的“孤兒藥”仍存在批準(zhǔn)上市的必要性，為確保安全性，嚴(yán)格控制了其臨床使用：僅在口服劑量無法達(dá)到或不能耐受時(shí)腸外使用，避免快速給藥；如有可能，盡量替換為口服。但目前，已有較多安全高效抗感染藥物可供選擇，部分國家該品種已撤市的情況下，沒有必要耗費(fèi)大量資源再研發(fā)批準(zhǔn)一個(gè)存在較大安全性隱患的藥物上市。新版《藥品注冊(cè)管理辦法》第83條明確規(guī)定：已確認(rèn)存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請(qǐng)。值得予以充分關(guān)注。

參比品是仿制藥研發(fā)的標(biāo)桿與基礎(chǔ)，因此在求得與上市產(chǎn)品物質(zhì)一致質(zhì)量等同時(shí)，參比品的選擇至關(guān)重要，尤其在我國，目前尚無權(quán)威“橘皮書”目錄可供參考，即使同一品種，市售品的質(zhì)量水平也有較大差別，如誤選較差產(chǎn)品為參比，其中的不良因素在仿制過程中可能被傳遞甚至放大，嚴(yán)重桎梏仿制水平的提高。一般來講，建議首選已進(jìn)口原研產(chǎn)品，其次可考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原研產(chǎn)品；沒有進(jìn)口原研產(chǎn)品的，有必要對(duì)市售品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比考查，擇優(yōu)選用，以確保仿制基礎(chǔ)的可靠性。

人體生物等效性試驗(yàn)與質(zhì)量對(duì)比研究的參比品應(yīng)是同一廠家最好相同批次產(chǎn)品，以全面說明其物質(zhì)基礎(chǔ)及體內(nèi)過程的一致性和等效性，為橋接其安全有效性奠定更為堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，某些情況下還可規(guī)避人體試驗(yàn)中的安全性風(fēng)險(xiǎn)，驗(yàn)證相關(guān)質(zhì)控項(xiàng)目（如釋放度、溶出度等）的體內(nèi)外相關(guān)情況。

五、工藝研究與工藝驗(yàn)證

新版《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)仿制藥工藝研究和申報(bào)程序提出了一些新要求，工藝驗(yàn)證、生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查、“三合一”等要求的提出，使得仿制藥工藝研究工作全部前置，申報(bào)工藝與商業(yè)化生產(chǎn)直接對(duì)接，申報(bào)前即應(yīng)完成在實(shí)際生產(chǎn)設(shè)備上的工藝放大與工藝驗(yàn)證，這對(duì)于保證質(zhì)量研究與臨床研究用樣品與大生產(chǎn)樣品質(zhì)量一致，確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品等方面具有重要意義。

新藥研究具有明顯階段性，初始階段，以打通路線，拿到目標(biāo)化合物為主要目的，甚至不計(jì)成本，通過對(duì)目標(biāo)化合物藥理毒理等方面的篩選，確定了其開發(fā)價(jià)值后，隨著研究工作的推進(jìn)，會(huì)對(duì)制備工藝不斷優(yōu)化，進(jìn)而通過放大試驗(yàn)與工藝驗(yàn)證實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；仿制藥的工藝研究因其目的明確，階段性研究工作較為集中，打通工藝、優(yōu)化工藝、放大試驗(yàn)與工藝驗(yàn)證集中在同一時(shí)間段完成。

因此，研究資料應(yīng)以中試以上規(guī)模的工藝研究資料為主要內(nèi)容，研究內(nèi)容相當(dāng)于新藥研究中不同研發(fā)階段工藝研究的縮影，包括：制備工藝的選擇、工藝的優(yōu)化及過程、工藝控制參數(shù)的確定、工藝數(shù)據(jù)的積累、工藝放大研究與工藝驗(yàn)證以及工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量特征的關(guān)聯(lián)性。

小試研究、中試放大是大生產(chǎn)可行性的基礎(chǔ)，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié)，是工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。因此，需要關(guān)注小試研究是否充分、中試的設(shè)備流程是否與大生產(chǎn)一致、關(guān)鍵工藝及關(guān)鍵參數(shù)是否進(jìn)行了驗(yàn)證、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與樣品抽檢是否合格，同時(shí)需要了解并說明確保每個(gè)工藝步驟成功的過程控制的要素有哪些？商業(yè)化規(guī)模與申報(bào)資料中批次的規(guī)模相差有多大？儀器、設(shè)備是否采用相同的設(shè)計(jì)和操作原則？工業(yè)生產(chǎn)中如何通過工藝參數(shù)的控制和GMP的實(shí)施來保證產(chǎn)品質(zhì)量等。工藝路線及反應(yīng)條件是終產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑等質(zhì)量特征的決定因素，因此對(duì)于原料藥仿制，選擇工藝路線除從收率、成本、“三廢”處理、是否適合大生產(chǎn)等方面進(jìn)行分析外，還需要結(jié)合雜質(zhì)分析等方面綜合考慮。

具體研究中，通常以“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析（Quality Risk Analysis，QRA）”的方式來對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化與驗(yàn)證。包括：關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Quality Attributes，CQAs）的評(píng)估以及可接受的操作范圍；輔料、原料藥、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)及其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響；每個(gè)工藝步驟的評(píng)估、可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟的確定以及可接受操作范圍的制定。盡量降低放大與驗(yàn)證過程中的失敗風(fēng)險(xiǎn)。一般說來，工藝驗(yàn)證包括粗放度（Robustness）驗(yàn)證和重現(xiàn)性（Reproducibility）驗(yàn)證，前者采用三個(gè)生產(chǎn)批次進(jìn)行，其中一批是在已確定好的最佳參數(shù)點(diǎn)上進(jìn)行生產(chǎn)，另兩批分別在所確定的參數(shù)范圍的上下限上進(jìn)行。目的是考察生產(chǎn)工藝在一定的范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí)，是否仍能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。后者則是均按照最佳的參數(shù)進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)，批次根據(jù)工藝的復(fù)雜程度而定。

六、橋接的研究思路、對(duì)比的研究策略

仿制藥研發(fā)的目標(biāo)是設(shè)計(jì)并生產(chǎn)出可以替換已上市產(chǎn)品的藥品，通過與上市產(chǎn)品的對(duì)比性研究，證明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來橋接上市藥品的安全有效性，化學(xué)結(jié)構(gòu)一致、質(zhì)量等同是這種橋接的前提和基礎(chǔ)，因此，新版《藥品注冊(cè)管理辦法》明確提出了與上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究的要求。物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性包括分子結(jié)構(gòu)（骨架結(jié)構(gòu)、空間構(gòu)型）、聚集狀態(tài)（晶型、結(jié)晶溶劑等）等方面的一致；質(zhì)量特征的等同性需要重點(diǎn)求證雜質(zhì)組成、粒度分布、制劑性能、釋藥特征等主要質(zhì)量特征的等同性。

有關(guān)物質(zhì)的對(duì)比不僅僅靠保留時(shí)間的比較確認(rèn)其雜質(zhì)的一致性，還要通過LC-MS、LC-DAD等手段，結(jié)合其色譜行為、分子量、分子碎片、UV吸收特征，條件允許時(shí)，可通過雜質(zhì)對(duì)照品的加和試驗(yàn)等手段等，綜合說明其物質(zhì)一致性。對(duì)于難溶性藥物的固體口服制劑以及調(diào)釋制劑，其溶出度（釋放度）的研究應(yīng)能說明其體外釋藥特征的“一致”或“等同”，并推測其體內(nèi)釋藥特征的等同，以減少人體生物等效性研究中的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于如果其體內(nèi)釋藥特征與上市產(chǎn)品不等同會(huì)導(dǎo)致安全性隱患的品種來講，這些研究更有必要，還需要進(jìn)行動(dòng)物藥代的對(duì)比研究，以進(jìn)一步規(guī)避人體研究中的風(fēng)險(xiǎn)。

體外溶出度（釋放度）研究中僅僅按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行單一測定方法的溶出數(shù)據(jù)和溶出曲線的對(duì)比是不夠的，還需進(jìn)行水、pH值3和pH值6.8緩沖液等溶劑中的溶出數(shù)據(jù)和溶出曲線的對(duì)比，并以統(tǒng)計(jì)學(xué)方法求證溶出參數(shù)（如f因子、weibull分布函數(shù)的尺度參數(shù)、位置參數(shù)和形狀參數(shù)）、釋藥模型間的差異，通過綜合分析，探求其釋藥行為的一致性。

需要說明的是，一些上市基礎(chǔ)較差的品種，如穿琥寧、炎琥寧、新魚腥草素鈉、呋芐西林等注射劑，雖上市已久，但當(dāng)時(shí)的基礎(chǔ)研究和臨床研究均不夠嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范，雜質(zhì)控制的合理性和臨床應(yīng)用的安全有效性并未得到科學(xué)的驗(yàn)證，加之，沒有國外用藥經(jīng)驗(yàn)和質(zhì)量控制方面的參考，以往國內(nèi)臨床用藥不良反應(yīng)監(jiān)測體系的不完善，其本身引發(fā)的不良反應(yīng)是否被人們充分掌握難以確定，上市產(chǎn)品的雜質(zhì)含量已明顯高于FDA、ICH等的相關(guān)規(guī)定，研發(fā)中仍以上市產(chǎn)品的雜質(zhì)水平作為其合理性的參照顯然是不夠的。

對(duì)比性的質(zhì)量研究說明了仿制藥與上市產(chǎn)品的質(zhì)量等同性，但這是一種靜態(tài)狀況下的情況反映，樣品制備后初期的質(zhì)量等同難以推斷貯藏條件下整個(gè)有效期內(nèi)仍能保持其質(zhì)量等同性。尤其對(duì)于制劑來講，處方組成與上市產(chǎn)品不完全相同，即主藥所處環(huán)境不同，其降解動(dòng)力學(xué)是否存在差異需要研究求證。經(jīng)過穩(wěn)定性的對(duì)比研究（影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)等），主藥化合物與輔料進(jìn)行充分的接觸和作用后，通過雜質(zhì)產(chǎn)生的種類、個(gè)數(shù)及含量等方面的對(duì)比，分析其降解動(dòng)力學(xué)的異同，考證動(dòng)態(tài)狀況下的質(zhì)量等同性，可為橋接上市藥品安全有效性、貯藏條件及有效期奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。