[摘要] 為提高已上市化學(xué)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)的審評(píng)質(zhì)量和效率，本文結(jié)合近年補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)了已上市化學(xué)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)資料存在的常見(jiàn)問(wèn)題，并對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)資料的撰寫(xiě)提出相關(guān)建議。同時(shí)結(jié)合審評(píng)中遇到的具體案例，從立題合理性、處方工藝研究以及質(zhì)量研究等方面，對(duì)變更研究中存在的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行歸納，以期為相關(guān)研發(fā)者提高申報(bào)資料以及變更研究的質(zhì)量提供參考。
隨著科技的進(jìn)步，新的技術(shù)、設(shè)備、科技成果越來(lái)越多地應(yīng)用于藥品研究生產(chǎn)領(lǐng)域，極大促進(jìn)了制藥行業(yè)創(chuàng)新及持續(xù)改進(jìn)，同時(shí)由于持有人不斷加強(qiáng)質(zhì)量保證和改善藥品供應(yīng)等因素，變更在藥品全生命周期管理中是常態(tài)，也是客觀必然［1－2］。按照《藥品注冊(cè)管理辦法》，變更原藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件所載明的事項(xiàng)或者內(nèi)容的，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)變更進(jìn)行充分研究和驗(yàn)證，充分評(píng)估變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并按照變更程序提出補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或者報(bào)告。其中對(duì)于藥品生產(chǎn)過(guò)程中的重大變更、藥品說(shuō)明書(shū)中涉及有效性內(nèi)容以及增加安全性風(fēng)險(xiǎn)的其他內(nèi)容的變更、持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可以及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定需要審批的其他變更，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(以下簡(jiǎn)稱藥審中心)提出補(bǔ)充申請(qǐng)，經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施［3］。近些年，藥審中心受理的需要技術(shù)審評(píng)的補(bǔ)充申請(qǐng)(不含一致性評(píng)價(jià))申報(bào)數(shù)量呈上升趨勢(shì)，且申報(bào)數(shù)量較大，約占藥審中心受理的需技術(shù)審評(píng)注冊(cè)申請(qǐng)總量的1/3［4］。補(bǔ)充申請(qǐng)變更研究的完善程度以及申報(bào)資料撰寫(xiě)的質(zhì)量不僅影響變更事項(xiàng)是否能夠順利或盡快獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批，同時(shí)也影響監(jiān)管機(jī)構(gòu)的技術(shù)審評(píng)效率和質(zhì)量。本文根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求的通告(2021年第15號(hào))》、《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》等對(duì)已上市化學(xué)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)資料及變更研究的相關(guān)要求，并結(jié)合近年審評(píng)工作經(jīng)驗(yàn)，梳理和分析了補(bǔ)充申請(qǐng)藥學(xué)申報(bào)資料和變更研究的常見(jiàn)問(wèn)題，提出相關(guān)建議，以期為相關(guān)研究者完善變更研究和提高申報(bào)資料質(zhì)量提供參考，同時(shí)有助于進(jìn)一步提高監(jiān)管機(jī)構(gòu)的技術(shù)審評(píng)效率和質(zhì)量。1、藥學(xué)申報(bào)資料常見(jiàn)問(wèn)題分析
2007年7月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》(食品藥品監(jiān)管局令第28號(hào))以附件4的形式規(guī)定了藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求，其中對(duì)于藥學(xué)研究資料是根據(jù)注冊(cè)事項(xiàng)的不同要求，按照所附申報(bào)資料項(xiàng)目表要求提供相應(yīng)的藥學(xué)研究試驗(yàn)資料。2014年6月，由于補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)數(shù)量一直較多，為進(jìn)一步規(guī)范補(bǔ)充申請(qǐng)的研究，同時(shí)提高補(bǔ)充申請(qǐng)的審評(píng)質(zhì)量和效率，藥審中心在官網(wǎng)上以電子刊物的形式發(fā)布了《常見(jiàn)變更事項(xiàng)的主要研究信息匯總模板》，包括原料藥生產(chǎn)工藝變更主要研究信息匯總模板、口服固體制劑處方工藝變更主要研究信息匯總模板、注射劑處方工藝變更主要研究信息匯總模板、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更主要研究信息匯總模板、規(guī)格變更主要研究信息匯總模板、注射劑包裝材料和容器變更主要研究信息匯總模板等。2017年8月，為規(guī)范和指導(dǎo)已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)工藝變更研究，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(2017年第140號(hào))［5］，該指導(dǎo)原則在2008年版藥學(xué)變更指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，對(duì)生產(chǎn)工藝變更部分進(jìn)行了細(xì)化，主要闡述化學(xué)原料藥和制劑生產(chǎn)工藝變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作，并對(duì)提交的藥學(xué)申報(bào)資料等信息提出了相關(guān)要求。2017年11月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《藥品注冊(cè)受理審查指南(試行)的通告》(2017年第194號(hào))附件6的藥品補(bǔ)充申請(qǐng)受理審查指南(試行)中，要求補(bǔ)充申請(qǐng)按照《藥品注冊(cè)管理辦法》及原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2016年第80號(hào)通告的規(guī)定，提供符合要求的申報(bào)資料［6］。隨著《藥品注冊(cè)管理辦法》(2020年版)的實(shí)施，我國(guó)對(duì)上市后藥品變更管理制度進(jìn)行調(diào)整，2021年2月10日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求的通告》(2021年第15號(hào))［7］，對(duì)化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料進(jìn)行了相關(guān)要求，其中對(duì)于5號(hào)藥學(xué)研究資料，需要按照國(guó)家藥品監(jiān)管部門公布的已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展研究，根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)各類變更事項(xiàng)的具體要求分別提供部分或全部藥學(xué)研究試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料以及必要的原注冊(cè)申請(qǐng)相關(guān)資料。同日，藥審中心發(fā)布了《化學(xué)藥品變更受理審查指南(試行)》(2021年第17號(hào))［8］，要求按照《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥品上市后變更管理辦法(試行)》及《已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》等規(guī)定，提供符合要求的申報(bào)資料，目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變，對(duì)應(yīng)項(xiàng)目無(wú)相關(guān)信息或研究資料時(shí)項(xiàng)目編號(hào)和名稱也應(yīng)保留，可在項(xiàng)下注明“不適用”并說(shuō)明理由。上述內(nèi)容為目前對(duì)已上市化學(xué)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)資料的總體要求。1.2 藥學(xué)申報(bào)資料撰寫(xiě)的總體思路和主要內(nèi)容補(bǔ)充申請(qǐng)藥學(xué)申報(bào)資料的撰寫(xiě)要體現(xiàn)“在變更風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，開(kāi)展相應(yīng)的研究與驗(yàn)證，評(píng)估變更對(duì)安全性、有效性或質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響”的變更研究整體思路。首先需要說(shuō)明為什么要變更、變更了哪些事項(xiàng)和內(nèi)容，接著評(píng)價(jià)變更的合理性以及評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的可能性，確定變更風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，再按照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》的要求，根據(jù)變更具體情形并結(jié)合品種特點(diǎn)開(kāi)展相關(guān)變更研究和驗(yàn)證，最后對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，確定變更實(shí)施的可行性［9］。藥學(xué)研究資料主要是申請(qǐng)人對(duì)變更上述方面的闡述和呈送，監(jiān)管機(jī)構(gòu)主要基于申請(qǐng)人提交的藥學(xué)研究資料進(jìn)行藥學(xué)研究方面的技術(shù)審評(píng)，并進(jìn)行相關(guān)的行政審批。一般而言，藥學(xué)申報(bào)資料主要包括品種概述、立題合理性、變更內(nèi)容及變更理由、變更研究等4個(gè)部分:① 品種概述的內(nèi)容主要包括同品種上市背景信息、申報(bào)品種獲準(zhǔn)上市的信息和變更事項(xiàng)的簡(jiǎn)述。② 立題合理性部分主要是申請(qǐng)人根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進(jìn)展，對(duì)該化合物、劑型、規(guī)格的立題合理性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。③ 變更內(nèi)容及變更理由部分主要是寫(xiě)明此次補(bǔ)充申請(qǐng)涉及變更內(nèi)容和原因，說(shuō)明是否有關(guān)聯(lián)變更以及關(guān)聯(lián)變更的具體事項(xiàng)和理由，建議以列表方式體現(xiàn)變更前、變更后、主要變化及原因等信息。④ 變更研究部分是藥學(xué)研究資料的核心內(nèi)容，首先需進(jìn)行變更的合理性評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)分析，即申請(qǐng)人根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，基于具體問(wèn)題具體分析的原則對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的可能性，確定變更的合理性以及變更風(fēng)險(xiǎn)等級(jí);其次為變更研究具體內(nèi)容，應(yīng)全面呈現(xiàn)針對(duì)此次變更設(shè)計(jì)并開(kāi)展的相應(yīng)研究工作，并在變更研究的基礎(chǔ)上對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行充分分析，全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，包括化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、穩(wěn)定性等各方面，確定變更實(shí)施的可行性［9］。1.3.1 注冊(cè)申請(qǐng)表及證明性文件方面存在的相關(guān)問(wèn)題監(jiān)管機(jī)構(gòu)主要依據(jù)申請(qǐng)人填報(bào)的補(bǔ)充申請(qǐng)表(以下簡(jiǎn)稱申請(qǐng)表)中的申請(qǐng)事項(xiàng)分類和補(bǔ)充申請(qǐng)的內(nèi)容對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)和行政審批。申請(qǐng)人在填寫(xiě)申請(qǐng)表時(shí)，需關(guān)注申請(qǐng)事項(xiàng)分類、補(bǔ)充申請(qǐng)的內(nèi)容與申報(bào)資料保持一致，涉及關(guān)聯(lián)變更事項(xiàng)和內(nèi)容也需體現(xiàn)在申請(qǐng)表中。例如，大容量注射液變更藥品包裝材料和容器，在原玻璃瓶裝的基礎(chǔ)上增加多層共擠輸液用袋包裝可能引起的關(guān)聯(lián)變更包括灌封和包裝等生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備及說(shuō)明書(shū)內(nèi)容等發(fā)生變更，其關(guān)聯(lián)變更事項(xiàng)和內(nèi)容應(yīng)一并填入申請(qǐng)表。對(duì)非關(guān)聯(lián)的多項(xiàng)變更，由于各項(xiàng)變更的審評(píng)結(jié)論可能有所不同，建議分別填報(bào)以免影響申請(qǐng)人某些變更事項(xiàng)的實(shí)施。另外，按照《藥品上市后變更管理辦法(試行)》，持有人如果申請(qǐng)變更實(shí)施過(guò)渡期(涉及藥品安全性變更的事項(xiàng)除外)，應(yīng)當(dāng)在提出變更的補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)承諾變更獲得批準(zhǔn)后的實(shí)施時(shí)間，實(shí)施時(shí)間原則上最長(zhǎng)不得超過(guò)自變更獲批之日起6個(gè)月。同時(shí)，建議申請(qǐng)人在填寫(xiě)申請(qǐng)表時(shí)，在其他特別申明事項(xiàng)下注明申請(qǐng)變更實(shí)施過(guò)渡期的相關(guān)信息。在申報(bào)資料的1號(hào)藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件項(xiàng)下，建議申請(qǐng)人將申報(bào)藥品歷次獲得的批準(zhǔn)、備案和報(bào)告以及歷次注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)等相關(guān)信息以列表的形式并按時(shí)間順序列出;同時(shí)，應(yīng)提供批準(zhǔn)證明文件以及備案、年報(bào)相關(guān)證明，如藥品注冊(cè)證書(shū)、補(bǔ)充申請(qǐng)批件等及其附件(如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝信息表、說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽及其他附件)，使相關(guān)審評(píng)員能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過(guò)程和目前狀況。在申報(bào)資料的2號(hào)證明性文件項(xiàng)下，需要關(guān)注的是對(duì)于境外已上市藥品發(fā)生變更，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交其境外上市國(guó)家或地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品變更證明文件、公證認(rèn)證文書(shū)及其中文譯文。除涉及變更上市許可持有人、藥品規(guī)格及生產(chǎn)場(chǎng)地外，境外上市國(guó)家或地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)不能出具有關(guān)證明文件的，申請(qǐng)人可以依據(jù)當(dāng)?shù)胤煞ㄒ?guī)的規(guī)定做出說(shuō)明［8］。1.3.2 藥學(xué)研究資料常見(jiàn)問(wèn)題資料撰寫(xiě)的格式問(wèn)題中，由于已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求中未對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的5號(hào)藥學(xué)研究資料的目錄、項(xiàng)目及編號(hào)進(jìn)行統(tǒng)一要求以及化學(xué)藥的變更事項(xiàng)和內(nèi)容情形復(fù)雜多樣，所需開(kāi)展相應(yīng)變更研究?jī)?nèi)容可能各不相同。因此，目前提交補(bǔ)充申請(qǐng)的5號(hào)藥學(xué)研究資料的格式不盡相同，但主要存在2種格式:一種是按照《M4:人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔(CTD)》模塊3項(xiàng)下的格式編號(hào)及項(xiàng)目順序撰寫(xiě);另一種參考《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》(2017年第140號(hào))中的變更研究及信息要求或藥審中心2014年發(fā)布的《常見(jiàn)變更事項(xiàng)的主要研究信息匯總模板》的格式或思路撰寫(xiě)。為更好地體現(xiàn)變更事項(xiàng)的各自特點(diǎn)，突出變更的研究?jī)?nèi)容，建議申請(qǐng)人按照第2種格式撰寫(xiě)藥學(xué)研究資料。若申請(qǐng)人按照M4的模塊3撰寫(xiě)藥學(xué)研究資料，建議關(guān)注以下幾個(gè)問(wèn)題:① 建議在“3.2.S.1(原料藥)”或“3.2.P.1(制劑)”前面增加品種概述、立題合理性、變更內(nèi)容及變更理由、變更的合理性評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)分析四部分內(nèi)容。② 涉及變更內(nèi)容的章節(jié)，建議在該章節(jié)中增加變更前后的對(duì)比列表，以清晰體現(xiàn)變更的具體內(nèi)容。③ 除必要的原注冊(cè)申請(qǐng)相關(guān)資料外，藥學(xué)研究資料內(nèi)容應(yīng)主要體現(xiàn)此次變更開(kāi)展的相關(guān)研究資料，注意不要將變更開(kāi)展的研究資料與原注冊(cè)申報(bào)的研究資料混在一起。對(duì)于不涉及變更研究?jī)?nèi)容的項(xiàng)目，可在該項(xiàng)下注明“無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容”或“不適用”。例如，變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充申請(qǐng)，可在藥學(xué)研究資料“3.2.S.1”，“3.2.S.2”，“3.2.S.3”，“3.2.S.6”或“3.2.P.1”，“3.2.P.2”，“3.2.P.3”，“3.2.P.4”，“3.2.P.7”項(xiàng)下注明“無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容”或“不適用”。建議提交變更主要研究信息匯總表。雖已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求中未要求申請(qǐng)人提交變更主要研究信息匯總表，但為更好地服務(wù)申請(qǐng)人以及提高補(bǔ)充申請(qǐng)的審評(píng)質(zhì)量和效率，結(jié)合藥品審評(píng)工作的實(shí)際需要，建議申請(qǐng)人撰寫(xiě)變更主要研究信息匯總表，作為單獨(dú)的一部分在“5.藥學(xué)研究資料”項(xiàng)下進(jìn)行提交。變更主要研究信息匯總表是對(duì)藥學(xué)研究資料的抽提和總結(jié)，側(cè)重總結(jié)及分析，應(yīng)包括藥學(xué)研究資料各章節(jié)的充分信息，其作用相當(dāng)于《M4:人用藥品注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔(CTD)》模塊2(質(zhì)量綜述)。建議申請(qǐng)人參考藥審中心2014年發(fā)布的《常見(jiàn)變更事項(xiàng)的主要研究信息匯總模板》及《M4:人用藥品注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔(CTD)》模塊2撰寫(xiě)變更主要研究信息匯總表。同時(shí)，在撰寫(xiě)時(shí)建議關(guān)注以下幾個(gè)問(wèn)題:① 撰寫(xiě)資料需體現(xiàn)“在變更風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，開(kāi)展相應(yīng)的研究與驗(yàn)證，評(píng)估變更對(duì)安全性、有效性或質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響”的變更研究整體思路。② 變更主要研究信息匯總表中的數(shù)據(jù)和信息等與藥學(xué)研究資料應(yīng)保持一致，不應(yīng)包含未出現(xiàn)在藥學(xué)研究資料的信息或數(shù)據(jù)。③ 詳略程度適當(dāng)，側(cè)重總結(jié)及分析，結(jié)合研究結(jié)果評(píng)估變更是否可接受。2、變更研究常見(jiàn)問(wèn)題分析
申請(qǐng)人在變更研究時(shí)，應(yīng)結(jié)合品種特性、劑型特點(diǎn)和變更的具體情形，參考《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》、國(guó)內(nèi)外藥典以及其他相關(guān)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求，設(shè)計(jì)并開(kāi)展相關(guān)研究和驗(yàn)證工作。因品種特點(diǎn)及變更情形等不同，所需要進(jìn)行的研究工作可能有所不同。因此，在變更研究中存在的具體問(wèn)題多種多樣，以下將結(jié)合近幾年在補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)中遇到的具體案例，從立題合理性、處方工藝變更研究以及質(zhì)量研究等方面，對(duì)變更研究中存在的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析。申請(qǐng)人申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)的目的主要有提高藥品質(zhì)量、解決實(shí)際生產(chǎn)中的問(wèn)題或改善藥品供應(yīng)等，因此所申報(bào)的變更事項(xiàng)和變更內(nèi)容應(yīng)有利于藥品質(zhì)量的保證、提升或?qū)λ幤返陌踩?、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生負(fù)面影響［10］。變更立題的合理性是申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)通過(guò)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批的前提條件，并對(duì)加強(qiáng)藥品的全生命周期管理產(chǎn)生重大影響。某注射液申請(qǐng)變更處方，在原處方基礎(chǔ)上添加抗氧劑亞硫酸氫鈉以降低產(chǎn)品中雜質(zhì)水平。本品擬變更后的處方較參比制劑增加了輔料抗氧劑，不符合注射劑所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能減少的一般原則。另外，亞硫酸鹽在一定程度上可能增加誘發(fā)超敏反應(yīng)、誘發(fā)基因突變或破壞遺傳物質(zhì)、器官和神經(jīng)系統(tǒng)毒性的臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)［11］。2.1.2 通過(guò)嚴(yán)苛貯藏條件以提高穩(wěn)定性某片劑由于在(30±2)℃/(65±5)%ＲH條件下的長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果不符合標(biāo)準(zhǔn)要求，申請(qǐng)將貯藏條件由“遮光，密封保存”變更為“遮光，密封，在2℃～8℃處保存”，而參比制劑的貯藏條件為“遮光，密封保存”。仿制藥的質(zhì)量和療效應(yīng)與參比制劑一致，包括貯藏條件也是質(zhì)量一致性的評(píng)價(jià)內(nèi)容，通過(guò)嚴(yán)苛貯藏條件以提高仿制藥的穩(wěn)定性，其實(shí)是仿制藥的質(zhì)量無(wú)法達(dá)到參比制劑的要求。2.1.3 變更內(nèi)容不符合規(guī)范性要求某口服溶液申請(qǐng)將規(guī)格描述由“100mL∶10g”變更為“10%”，根據(jù)《化學(xué)藥品說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽藥學(xué)相關(guān)信息撰寫(xiě)指導(dǎo)原則(試行)》，液體制劑與半固體制劑等(包含但不限于口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑等)在規(guī)格表述中應(yīng)包含裝量信息，規(guī)格表述為“裝量﹕主藥含量”或“x%［Ng(或NmL)∶Xmg］”［12］，因此擬變更后的規(guī)格描述不符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。2.2.1 處方設(shè)計(jì)不符合相關(guān)要求某口服溶液申請(qǐng)變更處方，將處方中的抑菌劑由羥苯甲酯和羥苯丙酯變更為苯甲酸鈉，考察了含不同用量(0.05%，0.1%，0.15%，0.2%)的苯甲酸鈉樣品溶液的抑菌效力，結(jié)果表明苯甲酸鈉的濃度為1.0～2.0mg·mL－1時(shí)，抑菌效力均符合要求。申請(qǐng)人最終選擇抑菌劑甲酸鈉的用量為1.5mg·mL－1，以提供足夠的抑菌效力。按照《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版四部通則112“抑菌效力檢查法”，制劑中抑菌劑的量應(yīng)為最低有效量，本品擬變更后處方中抑菌劑的用量不符合《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版相關(guān)要求［13］。某片劑在原規(guī)格10mg基礎(chǔ)上增加5mg，并申請(qǐng)基于10mg的人體生物等效性試驗(yàn)結(jié)果豁免新增規(guī)格的人體生物等效性試驗(yàn)。在設(shè)計(jì)新增規(guī)格的處方時(shí)，片芯重量與原規(guī)格保持一致，為120mg，通過(guò)改變活性組分以及某個(gè)填充劑的用量來(lái)實(shí)現(xiàn)規(guī)格的變更。因原規(guī)格中活性成分在制劑中所占重量比例＞5%，不屬于高活性藥物，新增規(guī)格與原規(guī)格的處方不滿足處方比例相似性的要求［14］，不能支持基于大規(guī)格豁免小規(guī)格的人體生物等效性試驗(yàn)。對(duì)于增加規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)，由于某些產(chǎn)品原規(guī)格上市時(shí)間較早，可能對(duì)產(chǎn)品及處方工藝的理解和研究不夠深入，在新增規(guī)格變更研究時(shí)，需要對(duì)處方工藝等進(jìn)行全面深入研究，必要時(shí)對(duì)處方工藝、質(zhì)量和過(guò)程控制等進(jìn)行改進(jìn)。例如，某維生素類的注射液，原規(guī)格采用除菌過(guò)濾的無(wú)菌生產(chǎn)工藝，新增規(guī)格研究時(shí)，申請(qǐng)人未按照滅菌工藝選擇的決策樹(shù)要求對(duì)滅菌工藝進(jìn)行篩選考察，直接采用同原規(guī)格的除菌過(guò)濾生產(chǎn)工藝。按照《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無(wú)菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則(試行)》，只有在理論和實(shí)踐均證明即使采用了各種可行的技術(shù)方法之后，藥物活性成分依然無(wú)法耐受濕熱滅菌工藝時(shí)，才能選擇無(wú)菌生產(chǎn)工藝［15］。因此，如果該品種在加強(qiáng)過(guò)程控制的條件下能夠耐受濕熱滅菌工藝，新增規(guī)格則應(yīng)采用濕熱滅菌工藝，并及時(shí)關(guān)注對(duì)原規(guī)格的生產(chǎn)工藝改進(jìn)，進(jìn)行相關(guān)變更研究和注冊(cè)申報(bào)。對(duì)于增加包裝材料和容器同時(shí)發(fā)生其他事項(xiàng)變更的補(bǔ)充申請(qǐng)，部分申請(qǐng)人可能會(huì)忽視對(duì)原包裝材料產(chǎn)品開(kāi)展相應(yīng)的變更研究。例如，某大容量注射液在原玻璃瓶包裝的基礎(chǔ)上增加三層共擠輸液用袋包裝材料和容器，并將滅菌工藝由殘留概率法變更為過(guò)度殺滅法。申請(qǐng)人在申報(bào)資料中提供采用新增包材(三層共擠輸液用袋)產(chǎn)品的相關(guān)變更研究資料，包括生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、滅菌工藝驗(yàn)證、質(zhì)量研究、包材相容性、包裝系統(tǒng)密封性、穩(wěn)定性研究等，但未提供原包裝產(chǎn)品發(fā)生滅菌工藝變更的相關(guān)研究資料，導(dǎo)致變更研究?jī)?nèi)容不全面。原料藥的工藝雜質(zhì)可能來(lái)源于起始原料、起始原料引入的雜質(zhì)及其后續(xù)反應(yīng)物、中間體、副反應(yīng)產(chǎn)物及其后續(xù)反應(yīng)物、反應(yīng)中使用的有機(jī)試劑等［16］，因此原料藥的雜質(zhì)譜與其合成路線及所用的起始原料等密切相關(guān)，合成路線發(fā)生變更可能導(dǎo)致原料藥的雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)與變更前不一致。某些原料藥合成路線變更的補(bǔ)充申請(qǐng)，申請(qǐng)人未結(jié)合變更后的起始原料及合成路線等對(duì)原料藥的雜質(zhì)譜進(jìn)行全面分析和研究，未結(jié)合雜質(zhì)的研究結(jié)果對(duì)原雜質(zhì)的控制策略進(jìn)行相應(yīng)變更或完善，可能導(dǎo)致變更后產(chǎn)品的雜質(zhì)不能得到有效控制。2.3.2 質(zhì)量對(duì)比研究不全面變更研究的重要內(nèi)容之一是考察變更對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，即以關(guān)鍵質(zhì)量屬性為指標(biāo)，對(duì)變更前后的樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。部分申請(qǐng)人僅按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)變更前后樣品進(jìn)行對(duì)比研究，未結(jié)合劑型特點(diǎn)及產(chǎn)品特性對(duì)未列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行考察。例如，某脂肪乳注射液申請(qǐng)人在變更前后質(zhì)量對(duì)比研究時(shí)，未對(duì)部分關(guān)鍵質(zhì)量屬性［如黏度、粒徑及分布(D10，D50，D90等)、Zeta電位等］進(jìn)行考察，不能充分揭示變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的差異。3、結(jié)語(yǔ)
在藥品全生命周期管理中，上市許可持有人應(yīng)通過(guò)不斷積累藥品研發(fā)和生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)，加深對(duì)工藝的理解，從而對(duì)藥品的生產(chǎn)和質(zhì)量進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)，因此，變更研究對(duì)加強(qiáng)藥品全生命周期管理、提升藥品質(zhì)量、保證臨床用藥的安全性和有效性等具有重要影響［17－21］。以上從申報(bào)資料及變更研究?jī)煞矫鎸?duì)已上市化學(xué)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)存在的問(wèn)題進(jìn)行梳理和歸納，以期為相關(guān)研發(fā)者提供參考。同時(shí)，提高補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)資料和變更研究的質(zhì)量，對(duì)提高監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評(píng)效率和質(zhì)量也有極大促進(jìn)作用。
