摘要:混懸型滴眼劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于介質(zhì)中形成的無菌眼用液體制劑。本文從化學(xué)藥品仿制藥混懸型滴眼劑的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、包材和穩(wěn)定性研究等藥學(xué)方面問題進(jìn)行了初步的探討,匯總了國內(nèi)外文獻(xiàn)中混懸型滴眼劑開發(fā)過程中關(guān)鍵研究指標(biāo),以助于業(yè)界對混懸型滴眼劑仿制藥的開發(fā)。
眼用制劑系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑,其中滴眼劑系指由原料藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內(nèi)的無菌液體制劑,可分為溶液、混懸液或乳狀液?；鞈倚偷窝蹌┫抵鸽y溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的無菌眼用液體制劑。混懸型滴眼劑中活性成分以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中,相比溶液型滴眼液,藥物顆?？稍诮悄で澳覝?增加了與角膜的接觸時(shí)間,有利于提高生物利用度[１] 。目前國內(nèi)外已上市多種混懸型滴眼劑,如氯替潑諾混懸滴眼液、妥布霉素地塞米松混懸滴眼液、妥布霉素氯替潑諾滴眼液、布林佐胺溴莫尼定滴眼液、夫西地酸滴眼液、鹽酸貝西沙星滴眼液等。2023年2月,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(ＣＤＥ)發(fā)布了?化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則?[２] ,闡述了溶液型滴眼劑藥學(xué)研究的要求。對于混懸型滴眼劑,原料藥不是以真溶液狀態(tài)溶解于分散介質(zhì)中,相較于溶液型滴眼劑藥學(xué)研究要求,混懸型滴眼劑在處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、包材和穩(wěn)定性研究等方面有其特殊性。
對于溶液型滴眼劑,ＣＤＥ 發(fā)布的?化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則?中,建議仿制藥處方中輔料種類(Ｑ１)和用量(Ｑ２)應(yīng)與參比制劑一致,其中輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量是參比制劑相應(yīng)輔料用量的９５％ ~１０５％。對于與參比制劑中滲透壓調(diào)節(jié)劑用量、緩沖劑用量和ｐＨ 調(diào)節(jié)劑不同的處方,需標(biāo)注不同之處,闡述選擇的理由,并研究證明上述不同不影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性(如滲透壓摩爾濃度、緩沖容量、ｐＨ 值等物理化學(xué)特性)、安全性和有效性。對于混懸型滴眼劑,與溶液型滴眼劑一致,ＦＤＡ各混懸型滴眼劑個(gè)例指導(dǎo)原則[３－９] 中,建議仿制藥處方中輔料種類(Ｑ１)和用量(Ｑ２)一致,輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量是參比制劑相應(yīng)輔料用量的９５％~１０５％。通常,已上市的國內(nèi)外混懸型滴眼劑說明書中公開了輔料的種類。參考ＦＤＡ 公布的說明書,表１中列舉了部分混懸型滴眼劑中處方組成。從ＦＤＡ 公布的已上市混懸型滴眼劑處方來看,混懸型滴眼劑中輔料通常包括潤濕劑、助懸劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、ｐＨ 調(diào)節(jié)劑、抑菌劑等。在混懸型滴眼劑仿制藥的處方開發(fā)過程中,應(yīng)基于參比制劑公開的說明書等信息,確定原料藥及輔料的種類,同時(shí)應(yīng)關(guān)注輔料的型號,尤其是助懸劑等關(guān)鍵輔料的型號,不同型號的輔料對混懸型滴眼劑質(zhì)量可能有較大影響。如氯替潑諾混懸滴眼劑采用聚維酮作為助懸劑,而市售聚維酮存在多種型號,一般情況下應(yīng)采用與參比制劑相同型號的輔料。在對混懸型滴眼劑處方篩選過程中,通常以滲透壓摩爾濃度、粒度等作為考察指標(biāo),通過合適的理化手段,對輔料的用量進(jìn)行篩選和解析,以達(dá)到輔料的種類和用量與參比制劑一致。
多劑量滴眼劑一般應(yīng)加適當(dāng)?shù)囊志鷦?。對于?span style="-webkit-tap-highlight-color: transparent; margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; letter-spacing: 0.034em;">方中抑菌劑的用量,在參考參比制劑用量基礎(chǔ)上,參照?中國藥典?２０２０ 年版(四部)通則１１２１“抑菌效力檢查法”,對擬定處方的抑菌效力進(jìn)行考察,以確保抑菌效力符合藥典抑菌效力檢查法的規(guī)定,并在產(chǎn)品整個(gè)生命周期符合質(zhì)量要求。
滴眼劑為無菌制劑,因此滴眼劑的生產(chǎn)也應(yīng)采用無菌/ 滅菌工藝。不同于溶液型滴眼劑,混懸型滴眼劑的原料藥混懸于溶液中,通常無法通過０.２２μｍ 的濾膜進(jìn)行過濾除菌。目前,混懸型滴眼劑通常有無菌生產(chǎn)和滅菌生產(chǎn)兩種不同的生產(chǎn)方式:①無菌生產(chǎn):由于原料藥無法通過濾膜進(jìn)行過濾除菌,在生產(chǎn)中通常將輔料溶于注射用水,過濾后制備得到輔料溶液,然后將提前處理的無菌原料藥加入輔料溶液中,攪拌混合均質(zhì)后,無菌條件下灌裝得到成品。②滅菌生產(chǎn):滅菌生產(chǎn)通常包括兩種不同的生產(chǎn)方式,即濃溶液滅菌方式和稀配后滅菌方式,兩種方式的不同在于滅菌原輔料種類和滅菌體積的不同。對于濃溶液滅菌方式,通常將原料藥與部分輔料分散于部分注射用水中,進(jìn)行滅菌,其他輔料和注射用水通過濾膜無菌過濾,然后將滅菌后含有原料藥的濃溶液與無菌過濾后的部分輔料溶液混合,均質(zhì)后,無菌條件下灌裝得到成品。對于稀配后滅菌方式,通常根據(jù)原輔料性質(zhì),按照一定順序,配制得到最終稀溶液,滅菌后灌裝得到成品。基于以上混懸型滴眼劑的生產(chǎn)工藝,在產(chǎn)品的工藝開發(fā)階段,應(yīng)重點(diǎn)對原料藥的前處理、原輔料加入順序及方式、無菌過濾參數(shù)或滅菌工藝參數(shù)等進(jìn)行考察和研究。對于原料藥的前處理,原料藥的粒度是混懸型滴眼劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性,應(yīng)對原料藥的粒度分布進(jìn)行考察和控制,可采用激光衍射儀等對原料藥的ｄ(０.１)、ｄ(０.５)和ｄ(０.９)等進(jìn)行測定和相應(yīng)的控制。如采用微粉化方式對原料藥進(jìn)行前處理,應(yīng)關(guān)注微粉化后原料藥的晶型變化。對于無菌原料藥,可選擇采用無菌生產(chǎn)的原料藥或采用輻照等方式對原料藥進(jìn)行滅菌處理。
對于混懸型滴眼劑的工藝驗(yàn)證,除連續(xù)３ 批產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證外,一般還包括除菌過濾驗(yàn)證,可參考國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的?除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南?[１８－１９] 進(jìn)行研究和驗(yàn)證。對于生產(chǎn)中所用的除菌濾芯,建議單次使用。另外,在生產(chǎn)工藝開發(fā)中,通常應(yīng)對藥液與生產(chǎn)組件的相容性進(jìn)行研究[２０] ,以確認(rèn)生產(chǎn)組件適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)。
原料藥應(yīng)結(jié)合擬定的制劑生產(chǎn)工藝對其質(zhì)量進(jìn)行控制,如粒度分布、晶型、無菌、微生物限度等。
對于輔料,除進(jìn)行常規(guī)質(zhì)量控制外,通常應(yīng)對微生物限度進(jìn)行控制。
通常滴眼劑的質(zhì)量屬性包括性狀、鑒別、溶液澄清度與顏色、滲透壓摩爾濃度、ｐＨ 值、黏度(如適用)、相對密度、可見異物、有關(guān)物質(zhì)、元素雜質(zhì)、無菌、抑菌劑含量、抗氧劑含量、含量測定、裝量/ 裝量差異等。對于混懸型滴眼劑,還應(yīng)關(guān)注原料藥粒度和粒度分布、體外釋放、滴出量、表面張力、沉降體積比、再混懸/ 再分散性、可溶性的藥物量、含量均勻度等。部分研究項(xiàng)目討論如下:①原料藥粒度和粒度分布:原料藥粒度和粒度分布是混懸型滴眼劑中關(guān)鍵質(zhì)量屬性,混懸型滴眼劑質(zhì)量研究通常應(yīng)包含粒度和粒度分布的研究。氯替潑諾混懸滴眼液(規(guī)格:０.５％和０.２％)等ＦＤＡ 個(gè)例指導(dǎo)原則中建議采用３ 批自制樣品與３ 批參比制劑進(jìn)行粒度與粒度分布對比,樣品的制備方法和粒度測定方法應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證以確保方法的準(zhǔn)確性和可靠性,同時(shí)在方法開發(fā)過程中應(yīng)考察在不同稀釋條件下對原料藥粒度和粒度分布測定結(jié)果的影響,測定參數(shù)為ｄ(０.５)和ＳＰＡＮ[ｄ(０.９)－ｄ(０.１) / ｄ(０.５)],采用群體生物等效性(ＰＢＥ)研究的分析方法進(jìn)行ｄ(０.５)和ＳＰＡＮ 數(shù)據(jù)對比,基于９５％置信區(qū)間上限判定自制品與參比制劑的生物等效性。②體外釋放:混懸型滴眼劑中原料藥的體外釋放可反映處方和工藝變化,并可能影響藥物的吸收程度。一般情況下,體外釋放方法應(yīng)盡可能模擬實(shí)際臨床的使用場景,并兼顧平臺期,體外釋放方法開發(fā)應(yīng)包括釋放介質(zhì)種類和體積、取樣時(shí)間點(diǎn)、溫度的選擇等。氯替潑諾混懸滴眼液( 規(guī)格: ０. ５％ 和０.２％)等ＦＤＡ 個(gè)例指導(dǎo)原則中建議采用３ 批自制樣品與３ 批參比制劑進(jìn)行體外釋放(ＩＶＲＴ)對比,同時(shí)采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法(如非模型依賴相似因子比較法,ｆ２)對體外釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行比較分析。③滴出量:人的眼睛對于滴眼液的容量有限,過高的滴出量會造成藥物的浪費(fèi),過低的滴出量可能影響藥物的療效。ＦＤＡ?局部用滴眼劑的質(zhì)量考慮?草案[２１] 中推薦仿制藥每滴的滴出量應(yīng)在參比制劑滴出量的±１０％范圍內(nèi),且每滴的滴出量應(yīng)為２０~７０ μＬ 范圍內(nèi)。④可溶性的藥物量:通?；鞈倚偷窝蹌┲锌赡?span style="-webkit-tap-highlight-color: transparent; margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important; letter-spacing: 0.034em;">會有微量或少量的原料藥溶于溶液中,可溶性的藥物量除可比較自制品與參比制劑質(zhì)量外,還可反映藥物處方、工藝設(shè)計(jì)的合理性。氯替潑諾混懸滴眼液(１％規(guī)格和０.２５％規(guī)格)等ＦＤＡ 個(gè)例指導(dǎo)原則中建議對可溶性藥物量進(jìn)行對比研究。
⑤再混懸/ 再分散性、含量均勻度:再混懸/ 再分散性是混懸型滴眼劑重要質(zhì)量指標(biāo),在質(zhì)量研究中,應(yīng)結(jié)合參比制劑說明書使用方法,如使用前是否需搖勻等,對再混懸/ 再分散性等特性進(jìn)行對比研究。同時(shí)ＦＤＡ?局部用滴眼劑的質(zhì)量考慮?草案中建議對多劑量混懸型滴眼劑含量均勻度進(jìn)行測定,通常應(yīng)對滴眼劑瓶上部、中部和底部藥物的含量進(jìn)行測定,以確證原料藥是否均一地分散且在整個(gè)有效期內(nèi)可被均一地遞送。
混懸型滴眼劑仿制藥,應(yīng)根據(jù)參比制劑所用包材和產(chǎn)品特點(diǎn)選擇合適的包裝材料。原則上,所選擇的內(nèi)包材在對產(chǎn)品保護(hù)性、功能性方面,應(yīng)不低于參比制劑所用包材。同時(shí)應(yīng)考察產(chǎn)品與包材的相容性,并對包材的密封性進(jìn)行研究。包材的密封性可參考?化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南(試行)?[２０] 開展研究。對于穩(wěn)定性,應(yīng)結(jié)合包材的特點(diǎn)(如半透性包材等)設(shè)計(jì)相關(guān)的穩(wěn)定性試驗(yàn),在穩(wěn)定性考察期間,除一般質(zhì)量研究項(xiàng)目外,還應(yīng)對原料藥粒度與粒度分布、沉降體積比、再混懸/ 再分散性、含量均勻度、抑菌劑含量、抗氧劑含量、失水率等進(jìn)行考察,必要時(shí)應(yīng)考慮對原料藥體外釋放進(jìn)行考察。穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品通常應(yīng)包括直立放置和倒置(或平放)兩種放置方式。對于混懸型滴眼劑,ＦＤＡ?局部用滴眼劑的質(zhì)量考慮?草案中要求,應(yīng)進(jìn)行冷凍/ 解凍熱循環(huán)研究,以評估運(yùn)輸和處理過程中可能遇到的任何高溫和低溫變化的影響,這些變化可能影響藥品的質(zhì)量。ＦＤＡ 建議該研究由３ 個(gè)循環(huán)組成,溫度在冷凍(－２０℃至０ ℃)和環(huán)境溫度(２５ ℃至３５ ℃)之間循環(huán),累計(jì)最少３ ｄ。在整個(gè)研究過程中,以及在預(yù)定的周期數(shù)結(jié)束時(shí),應(yīng)對樣品所有質(zhì)量研究項(xiàng)目進(jìn)行分析,并與參比制劑進(jìn)行比較。
對于多劑量滴眼劑,還應(yīng)考察其使用中的穩(wěn)定性。
混懸型滴眼劑作為較復(fù)雜的滴眼劑型,其仿制藥的開發(fā)除遵循一般滴眼劑的開發(fā)路徑外,還需關(guān)注其特殊性,如粒度和粒度分布、含量均勻性等。
目前,國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)暫未發(fā)布專門的關(guān)于混懸型滴眼劑研究的指導(dǎo)原則,仿制藥的開發(fā)存在一定的難度,國內(nèi)上市的混懸型滴眼劑仿制藥較少,本文對混懸型滴眼劑仿制藥開發(fā)中相關(guān)的藥學(xué)問題進(jìn)行了探討,以供業(yè)界參考。
[１] 易婷,趙雁,陶濤. 混懸型滴眼劑的研究進(jìn)展[Ｊ]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,２０２０,５１(６):６７９－６８６.
[２] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則[ＥＢ/ ＯＬ].(２０２３－０２－１６)[２０２４－０５－１６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ｃｄｅ.ｏｒｇ.ｃｎ/ ｍａｉｎ/ ｎｅｗｓ/ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ/４ａ３７３７０ｃ９２ｅ２７１１ｆａ８０ａ３６８９７００ｄ７９９１.
[３] ＦＤＡ.Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ Ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ Ｅｔａｂｏｎａｔｅ[ＥＢ/ ＯＬ].(２０１９－０９)[２０２４－０５－１６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｐｓｇ/ ＰＳＧ＿２１０５６５.ｐｄｆ.
[４] ＦＤＡ.Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ Ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ Ｅｔａｂｏｎａｔｅ[ＥＢ/ ＯＬ].(２０２４－０２)[２０２４－０５－１６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｐｓｇ/ ＰＳＧ＿０２０５８３.ｐｄｆ.
[５] ＦＤＡ.Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ Ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ Ｅｔａｂｏｎａｔｅ[ＥＢ/ ＯＬ].(２０２２－０８)[２０２４－０５－１６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｐｓｇ/ ＰＳＧ＿２１０９３３.ｐｄｆ.
[６] ＦＤＡ.Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ Ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ Ｅｔａｂｏｎａｔｅ[ＥＢ/ ＯＬ].(２０２４－０２)[２０２４－０５－１６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｐｓｇ/ ＰＳＧ＿０２０８０３.ｐｄｆ.
[７] ＦＤＡ.Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ Ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ Ｅｔａｂｏｎａｔｅ;Ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ[ＥＢ/ ＯＬ]. ( ２０２４ － ０２) [ ２０２４ － ０５ － １６]. ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｐｓｇ/ ＰＳＧ＿０５０８０４.ｐｄｆ.
[８] ＦＤＡ.Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ;Ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ[ＥＢ/ ＯＬ].(２０２４－０２)[２０２４－０５－１６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｐｓｇ/ ＰＳＧ＿０５０８１８.ｐｄｆ.
[９] ＦＤＡ.Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ Ｂｅｓｉｆｌｏｘａｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ[ＥＢ/ ＯＬ].(２０２０－０２)[２０２４－０５－１６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｐｓｇ/ ＰＳＧ＿０５０８１８.ｐｄｆ.
[１０] ＦＤＡ.Ｌａｂｅｌｓ ｆｏｒ ＮＤＡ ２１０５６５[ＥＢ/ ＯＬ].２０２０－０４) [２０２４－０５－ １６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ａｃｃｅｓｓｄａｔａ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｌａｂｅｌ/２０２０/２１０５６５ｓ００３ｌｂｌ.ｐｄｆ.
[１１] ＦＤＡ. Ｌａｂｅｌｓ ｆｏｒ ＮＤＡ ０２０５８３ [ ＥＢ/ ＯＬ]. ( １９９８ － ０３)[ ２０２４ － ０５ － １６]. ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ. ａｃｃｅｓｓｄａｔａ. ｆｄａ. ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｌａｂｅｌ/１９９８/２０５８３ｌｂｌ.ｐｄｆ.
[１２] ＦＤＡ. Ｌａｂｅｌｓ ｆｏｒ ＮＤＡ ２１０９３３ [ ＥＢ/ ＯＬ]. ( ２０２０ － １０)[ ２０２４ － ０５ － １６]. ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ. ａｃｃｅｓｓｄａｔａ. ｆｄａ. ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｌａｂｅｌ/２０２０/２１０９３３ｓ０００ｌｂｌ.ｐｄｆ.
[１３] ＦＤＡ. Ｌａｂｅｌｓ ｆｏｒ ＮＤＡ ０２０８０３ [ ＥＢ/ ＯＬ]. ( １９９８ － ０３)[ ２０２４ － ０５ － １６]. ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ. ａｃｃｅｓｓｄａｔａ. ｆｄａ. ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｌａｂｅｌ/１９９８/２０８０３ｌｂｌ.ｐｄｆ.
[１４] ＦＤＡ. Ｌａｂｅｌｓ ｆｏｒ ＮＤＡ ０５０８０４ [ ＥＢ/ ＯＬ]. ( ２０２１ － １０)[ ２０２４ － ０５ － １６]. ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ. ａｃｃｅｓｓｄａｔａ. ｆｄａ. ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｌａｂｅｌ/２０２１/０５０８０４ｓ０２６ｌｂｌ.ｐｄｆ.
[１５] ＦＤＡ. Ｌａｂｅｌｓ ｆｏｒ ＮＤＡ ０５０８１８ [ ＥＢ/ ＯＬ]. ( ２０２２ － ０８)[ ２０２４ － ０５ － １６]. ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ. ａｃｃｅｓｓｄａｔａ. ｆｄａ. ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｌａｂｅｌ/２０２２/０５０８１８ｓ００７ｓ００８ｓ０0９ｌｂｌ.ｐｄｆ.
[１６] ＦＤＡ. Ｌａｂｅｌｓ ｆｏｒ ＮＤＡ ０２２３０８ [ ＥＢ/ ＯＬ]. ( ２０１８ － ０３)[ ２０２４ － ０５ － １６]. ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ. ａｃｃｅｓｓｄａｔａ. ｆｄａ. ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｌａｂｅｌ/２０１８/０２２３０８ｓ０１３ｌｂｌ.ｐｄｆ.
[１７] ＦＤＡ.Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔｓ[ＥＢ/ ＯＬ].(２０２３－１２) [２０２４－０５－１６].ｈｔｔｐｓ:/ /ｗｗｗ. ｆｄａ. ｇｏｖ/ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ － ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ/ ｓｅａｒｃｈ － ｆｄａ －ｇｕｉｄａｎｃｅ － ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ/ ｑｕａｌｉｔｙ － ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ － ｔｏｐｉｃａｌ －ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ－ｄｒｕｇ－ｐｒｏｄｕｃｔｓ.
[１８] 國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南等３ 個(gè)指南的通告[ＥＢ/ ＯＬ].(２０１８－０７－３１)[２０２４－０６－１６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ｎｍｐａ.Ｇｏｖ.ｃｎ/ ｘｘｇｋ/ ｇｇｔｇ/ｙｐｇｇｔｇ/ ｙｐｑｔｇｇｔｇ/２０１８０９１１１７０３０１４３９.ｈｔｍｌ.
[１９] 國家藥品監(jiān)督管理局.無菌工藝模擬試驗(yàn)指南( 無菌制劑) [ ＥＢ/ ＯＬ]. ( ２０１８ － ０７ － ３１) [ ２０２４ － ０６ － １６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ. ｎｍｐａ. ｇｏｖ. ｃｎ/ ｘｘｇｋ/ ｇｇｔｇ/ ｙｐｇｇｔｇ/ ｙｐｑｔｇｇｔｇ/２０１８０９１１１７０３０１４３９.ｈｔｍｌ.
[２０] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布?化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南(試行)? 和?化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南( 試行)? 的通告[ＥＢ/ ＯＬ].( ２０２０－ １０－ ２１) [ ２０２４－ ０６－ １６]. ｈｔｔｐｓ:/ /ｗｗｗ. ｃｄｅ. ｏｒｇ. ｃｎ/ ｍａｉｎ/ ｎｅｗｓ/ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ/８ａ４ｆ９ｆ１６８４４ｆｂｅｄ６１７ｆ８ｅ８ｅｄ５９４８５ｃ１ｄ.
[２１] ＦＤＡ. Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｏpｈｔｈａｌｍｉｃ ＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔｓ. [ ＥＢ/ ＯＬ]. ( ２０２３ － １２) [ ２０２４ － ０５ － １６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ/ ｓｅａｒｃｈ－ｆｄａ－ｇｕｉｄａｎｃｅ－ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ/ ｑｕａｌｉｔｙ－ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ－ｔｏｐｉｃａｌｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ－ｄｒｕｇ－ｐｒｏｄｕｃｔｓ.
(收稿日期:２０２４－０５－２３)
------------THE END------------
聲明:本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容
