目的：進(jìn)一步提高化學(xué)創(chuàng)新藥溝通交流質(zhì)量和效率，加大創(chuàng)新藥研發(fā)支持力度，強(qiáng)化對(duì)申請(qǐng)人的技術(shù)指導(dǎo)和服務(wù)。方法：結(jié)合創(chuàng)新藥不同注冊(cè)申請(qǐng)階段藥學(xué)相關(guān)技術(shù)指南和審評(píng)實(shí)際，就相關(guān)溝通交流中藥學(xué)部分存在的問(wèn)題提出建議。結(jié)果與結(jié)論：針對(duì)化學(xué)創(chuàng)新藥不同注冊(cè)申請(qǐng)階段溝通交流中的常見(jiàn)問(wèn)題提出解決路徑及關(guān)注要點(diǎn)，希望能為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人提供借鑒，同時(shí)提升溝通的質(zhì)量和效率，更好地服務(wù)于藥品創(chuàng)新與發(fā)展。
【關(guān)鍵詞】化學(xué)藥品；創(chuàng)新藥；溝通交流；審評(píng)溝通交流是在藥物研發(fā)與注冊(cè)申請(qǐng)技術(shù)審評(píng)過(guò)程中，申請(qǐng)人與藥審中心審評(píng)團(tuán)隊(duì)就現(xiàn)行藥物研發(fā)與評(píng)價(jià)指南不能涵蓋的關(guān)鍵技術(shù)等問(wèn)題所進(jìn)行的溝通交流，是申請(qǐng)人與審評(píng)團(tuán)隊(duì)信息互通的重要橋梁，也是促進(jìn)藥物創(chuàng)新的重要措施之一。早在2008年，國(guó)內(nèi)就建立了溝通交流制度[1-2]。自2015年審評(píng)審批制度改革以來(lái)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）已構(gòu)建了多渠道、多層次的溝通交流機(jī)制，以鼓勵(lì)創(chuàng)新藥的研發(fā)和申報(bào)。2021年，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)[2021]16號(hào)）指出，優(yōu)化溝通交流方式和渠道，增加創(chuàng)新藥品醫(yī)療器械會(huì)議溝通頻次，強(qiáng)化對(duì)申請(qǐng)人的技術(shù)指導(dǎo)和服務(wù)。為適應(yīng)行業(yè)發(fā)展需要，2023年10月藥審中心又召開(kāi)了改進(jìn)溝通交流服務(wù)企業(yè)座談會(huì)，提出要進(jìn)一步優(yōu)化工作程序，細(xì)化溝通交流資料要求，指導(dǎo)申請(qǐng)人與審評(píng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行更加高效的溝通。同時(shí)，藥審中心圍繞溝通交流已開(kāi)展了多次行業(yè)培訓(xùn)。申請(qǐng)人應(yīng)充分發(fā)揮主體責(zé)任，依法依規(guī)、規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亻_(kāi)展溝通交流。
2023年度藥品審評(píng)報(bào)告[3]顯示，近5年溝通交流接收及辦理數(shù)量均呈逐年上升趨勢(shì)（見(jiàn)圖1）。按辦理量統(tǒng)計(jì)，2023年藥審中心辦理溝通交流會(huì)議申請(qǐng)5549件，在藥物研發(fā)關(guān)鍵階段的Ⅱ類(lèi)會(huì)議占比最高，為54.69%，其中新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前（PreIND）申請(qǐng)、新藥上市許可申請(qǐng)前（Pre-NDA）申請(qǐng)占比分別為23.33%、9.66%[3]。《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》第七條規(guī)定，首次新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前，申請(qǐng)人原則上應(yīng)當(dāng)向藥審中心提出溝通交流會(huì)議申請(qǐng)，并在確保受試者安全的基礎(chǔ)上，確定臨床試驗(yàn)申請(qǐng)資料的完整性、實(shí)施臨床試驗(yàn)的可行性。《新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》指出，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)，藥學(xué)審評(píng)通常重點(diǎn)關(guān)注與安全性相關(guān)的問(wèn)題，例如雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無(wú)菌制劑生產(chǎn)條件和除菌/滅菌方法，以及臨床前動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)與后續(xù)人體臨床試驗(yàn)所用樣品的質(zhì)量可比性等。對(duì)于部分風(fēng)險(xiǎn)情形相對(duì)較高的品種，如合成多肽、高分子聚合物、多糖、小分子核酸、生物來(lái)源提取物、PEG化小分子等結(jié)構(gòu)或制備工藝相對(duì)復(fù)雜、采用創(chuàng)新技術(shù)的品種，以及其他涉及復(fù)雜情況的品種（如藥械組合、特殊治療機(jī)理等），提出新藥臨床前溝通交流是有必要的。該階段，由于尚處于早期研發(fā)階段，申請(qǐng)人提供的資料較為有限，提出的問(wèn)題多比較模糊，如現(xiàn)有研究是否滿足新藥臨床申報(bào)要求等。建議申請(qǐng)人就想了解的關(guān)鍵問(wèn)題具體提出，并盡量提供相對(duì)充分的研究數(shù)據(jù)以支持審評(píng)人員提供合理化建議。該階段申請(qǐng)人一般可無(wú)需參照ICH Q11及其問(wèn)答（Q&A）要求選擇起始物料。但用于制備臨床試驗(yàn)樣品的原料藥的起始原料的雜質(zhì)水平不可高于毒理批次原料藥采用的起始原料支持的雜質(zhì)水平。還應(yīng)關(guān)注起始原料與原料藥制備工藝可能引入的毒性溶劑、試劑等的殘留，并按照相關(guān)技術(shù)要求對(duì)臨床樣品進(jìn)行控制。對(duì)于一些復(fù)雜原料藥（如小核酸、多肽、多糖等）使用的起始物料，鑒于原料藥合成工藝過(guò)程控制的復(fù)雜性，一般需要有更嚴(yán)格的控制，以保證原料藥符合既定質(zhì)量要求?？紤]新藥研發(fā)的一般規(guī)律，現(xiàn)階段可暫不對(duì)起始物料和中間體進(jìn)行完整規(guī)范的質(zhì)量研究，但應(yīng)提供基本的研究驗(yàn)證資料，以保證數(shù)據(jù)的可靠性。建議申報(bào)Ⅰ期臨床試驗(yàn)時(shí)（特別是涉及復(fù)雜原料藥和制劑、復(fù)雜給藥途徑、藥械組合產(chǎn)品時(shí)）在擬定的臨床樣品制備地點(diǎn)至少完成1批樣品的制備，并且提供相關(guān)的試制信息、檢驗(yàn)報(bào)告。如果擬定的臨床樣品制備地點(diǎn)與申報(bào)Ⅰ期臨床試驗(yàn)注冊(cè)批次樣品制備地點(diǎn)不同，注意對(duì)生產(chǎn)地址、設(shè)備、批量等可能影響產(chǎn)品質(zhì)量橋接的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。目前部分申請(qǐng)人對(duì)復(fù)雜制劑提交的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和工藝信息極為有限，建議對(duì)復(fù)雜制劑重要的生產(chǎn)步驟、設(shè)備和工藝參數(shù)等進(jìn)行較為詳細(xì)的描述，以便于后續(xù)累積數(shù)據(jù)，為后期可能的橋接提供支持。對(duì)于無(wú)菌制劑，應(yīng)對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)條件和除菌/滅菌方法等進(jìn)行較為詳細(xì)的描述，并且提供無(wú)菌保障措施。某固體口服制劑毒理批樣品原料藥為二鹽酸鹽，臨床批樣品原料藥為游離堿，不同的原料藥形式可能導(dǎo)致理化性質(zhì)和體內(nèi)行為的差異，一般需進(jìn)行體內(nèi)PK橋接研究以確保臨床試驗(yàn)的安全性。某吸入溶液劑，為了制備成溶液劑提高主藥溶解度，制劑藥液的pH值設(shè)計(jì)較低，并且藥液溶劑用量較大。應(yīng)關(guān)注pH較低時(shí)可能會(huì)引發(fā)嗆咳的風(fēng)險(xiǎn)，單次劑量藥液體積過(guò)大，會(huì)引發(fā)受試者順應(yīng)性和安全性風(fēng)險(xiǎn)。2.1.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法參照《新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》相關(guān)要求研究并制定臨床試驗(yàn)樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。注意提供關(guān)鍵項(xiàng)目（如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、金屬催化劑殘留、致突變雜質(zhì)、溶出度/釋放度、含量等）的具體分析方法，以及必要的方法學(xué)驗(yàn)證信息（至少包括專屬性、靈敏度等）。提供關(guān)鍵研究批次[包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究（如已制備）等批次]的檢驗(yàn)報(bào)告，關(guān)注質(zhì)量橋接時(shí)潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)階段質(zhì)量控制的重點(diǎn)是與安全性相關(guān)的研究和控制，對(duì)于關(guān)鍵理化特性、關(guān)鍵質(zhì)量屬性等項(xiàng)目應(yīng)注意數(shù)據(jù)的積累。某口服固體制劑原料藥難溶，臨床批樣品原料藥粒度經(jīng)研磨后，較毒理批未研磨的原料藥樣品粒度明顯降低，可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)樣品體內(nèi)暴露量增加，進(jìn)而導(dǎo)致潛在的安全性風(fēng)險(xiǎn)，需進(jìn)一步評(píng)估，應(yīng)關(guān)注毒理批樣品與臨床樣品原料藥粒度分布、給藥形式等的可橋接性。現(xiàn)階段一般來(lái)說(shuō)雜質(zhì)研究信息有限，應(yīng)至少確認(rèn)雜質(zhì)分析方法的專屬性和檢出能力。如涉及分析方法變更（如采用不同方法測(cè)定毒理批和臨床批），需提供橋接研究資料。臨床研究樣品中的雜質(zhì)水平不得超出動(dòng)物安全性試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)的雜質(zhì)水平。對(duì)于致突變雜質(zhì)，應(yīng)參照ICHM7對(duì)藥品（包含起始物料制備）中的相關(guān)工藝雜質(zhì)（例如起始物料、中間體、副產(chǎn)物）、降解產(chǎn)物和有毒有害試劑等的潛在致突變性進(jìn)行初步分析和研究。建議參照ICH M7采用（Q）SAR方法對(duì)結(jié)構(gòu)已知的全部雜質(zhì)進(jìn)行預(yù)測(cè)和篩查。對(duì)于ICH M7中1類(lèi)、2類(lèi)雜質(zhì)，應(yīng)結(jié)合臨床試驗(yàn)方案控制其不超過(guò)特定的可接受限度或者TTC值。臨床試驗(yàn)樣品中的致突變雜質(zhì)水平需符合要求，保證臨床試驗(yàn)階段受試者的安全。提供潛在致突變雜質(zhì)研究分析信息、檢測(cè)結(jié)果或者相關(guān)的控制策略。同時(shí)，提供致突變雜質(zhì)檢測(cè)的分析方法以及必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料，方法學(xué)驗(yàn)證需關(guān)注專屬性和靈敏度。對(duì)于預(yù)期生存期較短的復(fù)發(fā)難治的晚期癌癥患者，現(xiàn)階段技術(shù)評(píng)價(jià)中主要關(guān)注原料藥加雜質(zhì)的整體有效性和安全性，評(píng)價(jià)的基本技術(shù)要求是臨床試驗(yàn)起始劑量下的雜質(zhì)攝入水平具有安全性支持依據(jù)。若劑量爬坡試驗(yàn)中雜質(zhì)攝入水平明顯高于安全性支持水平，申請(qǐng)人應(yīng)在人體試驗(yàn)劑量爬坡中控制用藥劑量下的雜質(zhì)總量，原則上不超過(guò)動(dòng)物毒性試驗(yàn)可支持的雜質(zhì)水平，若超過(guò)時(shí)應(yīng)結(jié)合早期臨床和/或非臨床安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)于晚期癌癥適應(yīng)證，可參照ICH S9執(zhí)行，但當(dāng)治療人群轉(zhuǎn)變?yōu)楦L(zhǎng)生存期的不同人群時(shí)，應(yīng)參考ICH M7來(lái)進(jìn)行雜質(zhì)控制。參照《新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》相關(guān)要求開(kāi)展藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)并提供相關(guān)研究資料。對(duì)于臨床試驗(yàn)中需要進(jìn)行配伍使用（例如注射劑）或者有特殊使用要求的制劑，一般應(yīng)提供相關(guān)配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)或者使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)的初步研究結(jié)果，關(guān)注配伍過(guò)程中新產(chǎn)生雜質(zhì)的安全性以及注射劑不溶性微粒、溶液澄清度等情況，關(guān)注使用中產(chǎn)品光照、氧化等條件下可能產(chǎn)生的新降解雜質(zhì)。穩(wěn)定性研究時(shí)應(yīng)關(guān)注考察項(xiàng)目的全面性。如部分申請(qǐng)人未對(duì)晶型、手性雜質(zhì)、水分等開(kāi)展穩(wěn)定性研究，未關(guān)注有關(guān)物質(zhì)增加和含量下降顯示的物料不平衡問(wèn)題，長(zhǎng)期穩(wěn)定性新增超過(guò)界定限的雜質(zhì)未提供充分的安全性依據(jù)，特殊制劑未能結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)考察特殊的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如脂質(zhì)體的zeta電位、pH值、微觀形態(tài)和結(jié)構(gòu)、粒徑等。Ⅰ期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)，對(duì)于國(guó)內(nèi)外制劑中尚未使用過(guò)的全新輔料，以及新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的包材，需按照相關(guān)要求進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)或?qū)⑤o料、包材的研究資料隨制劑一并提交。申請(qǐng)人可首選登記狀態(tài)為A的輔料和包材，如選擇登記狀態(tài)為I的輔料和包材至少應(yīng)提供在國(guó)內(nèi)外上市或在研制劑中已有使用的依據(jù)，并提供輔料用量的安全性依據(jù)，如使用生物來(lái)源輔料，應(yīng)提供潛在外源因子風(fēng)險(xiǎn)控制和病毒去除和/或滅活的研究及驗(yàn)證資料。對(duì)于擬用于兒童適應(yīng)證的藥品，應(yīng)對(duì)輔料種類(lèi)和用量在適齡人群的安全性進(jìn)行評(píng)估。2.2 關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前溝通交流
申請(qǐng)人是創(chuàng)新藥研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的責(zé)任主體，應(yīng)伴隨臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，結(jié)合藥物自身特點(diǎn)和前期臨床試驗(yàn)研究階段積累的認(rèn)知和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，盡早針對(duì)臨床試驗(yàn)通知書(shū)中藥學(xué)相關(guān)遺留問(wèn)題，并對(duì)照《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南》等技術(shù)要求完善相關(guān)研究。對(duì)于工藝復(fù)雜和質(zhì)控難度大的原料藥（例如多肽、小分子核酸、聚合物產(chǎn)品、含多個(gè)手性中心、含發(fā)酵工藝或者天然來(lái)源等藥物）、復(fù)雜制劑（例如微球/微乳/脂質(zhì)體、膠束、透皮制劑、吸入制劑、混懸型注射劑等）以及復(fù)雜藥械組合產(chǎn)品等，建議申請(qǐng)人在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前就藥學(xué)研究中的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題與審評(píng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行充分討論。對(duì)于擬采用藥品加快上市注冊(cè)程序（如附條件批準(zhǔn)程序等）的創(chuàng)新藥，關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前（如Ⅱ期臨床試驗(yàn)前）的溝通交流也可按如上要求開(kāi)展，藥學(xué)研究計(jì)劃應(yīng)與臨床試驗(yàn)研究計(jì)劃相統(tǒng)一。此類(lèi)藥品申報(bào)上市需符合上市申請(qǐng)技術(shù)要求，不因加快程序而降低藥學(xué)研究的技術(shù)要求。申請(qǐng)人應(yīng)參照ICH Q11及其問(wèn)答（Q&A）合理選擇起始原料，與審評(píng)團(tuán)隊(duì)討論起始原料選擇的合理性，提供起始原料選擇的相關(guān)支持性研究資料。同一起始原料有多個(gè)生產(chǎn)商的，需結(jié)合生產(chǎn)商采用的制備工藝制定相應(yīng)的質(zhì)控要求，應(yīng)關(guān)注不同生產(chǎn)商的起始原料對(duì)原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響。對(duì)于發(fā)酵、提取等來(lái)源的起始物料，申請(qǐng)人需參照ICHQ11指導(dǎo)原則評(píng)估起始原料選擇的合理性，必要時(shí)應(yīng)前延工藝路線，一般應(yīng)將發(fā)酵、提取步驟納入藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范管理。對(duì)于結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單（如氨基酸）或具有較長(zhǎng)生產(chǎn)歷史、已在多種原料藥的生產(chǎn)工藝中使用、質(zhì)量屬性已認(rèn)知充分的發(fā)酵制備物料（如6-APA、7-ACA），在保證質(zhì)量控制滿足要求的前提下，可以參照ICH Q11要求作為起始原料[4]。需注意起始原料的選擇應(yīng)與料藥雜質(zhì)譜的研究與控制相關(guān)聯(lián)，以減少起始原料質(zhì)量對(duì)原料藥的影響。該階段，申請(qǐng)人應(yīng)考慮起始原料選擇不合理對(duì)后續(xù)注冊(cè)進(jìn)程的影響。提供起始原料選擇的依據(jù)時(shí)，應(yīng)綜合考慮ICH Q11及其問(wèn)答（Q&A）各項(xiàng)要求，結(jié)合起始原料的合成工藝及后續(xù)雜質(zhì)清除轉(zhuǎn)化研究，提供充分的雜質(zhì)研究數(shù)據(jù)和起始原料的質(zhì)量控制信息，注意雜質(zhì)研究應(yīng)有“連貫性”，并且應(yīng)與分析方法相關(guān)聯(lián)，分析方法應(yīng)對(duì)雜質(zhì)有足夠的分離檢出能力。該階段是原料藥合成工藝、制劑處方工藝等的基本確定階段。一般建議關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前應(yīng)盡早確定處方工藝、生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)批量等。對(duì)于復(fù)雜制劑、皮膚外用制劑等，建議關(guān)鍵臨床試驗(yàn)樣品的產(chǎn)地、處方工藝及生產(chǎn)批量等與申請(qǐng)上市許可保持一致。對(duì)于吸入制劑、藥械組合產(chǎn)品，申請(qǐng)上市許可時(shí)宜采用與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)相同的給藥裝置。用于關(guān)鍵臨床試驗(yàn)樣品的處方工藝等如發(fā)生變更，需參照《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)要求開(kāi)展藥學(xué)變更研究，充分評(píng)估處方工藝變更對(duì)制劑質(zhì)量、安全性和可銜接性的影響，必要時(shí)考慮開(kāi)展體內(nèi)橋接研究。鼓勵(lì)參照ICH Q6A擬定原料藥和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，用于生產(chǎn)注射劑等的原料藥還應(yīng)關(guān)注微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素。關(guān)注臨床試驗(yàn)期間質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變化情況（包括項(xiàng)目、方法和限度），注意Ⅲ期臨床試驗(yàn)與Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的銜接，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如發(fā)生變更，應(yīng)參照臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更指南開(kāi)展變更研究。關(guān)鍵臨床試驗(yàn)期間需繼續(xù)積累研究數(shù)據(jù)，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。建議申請(qǐng)人根據(jù)研究需要控制原料藥的粒度和粒度分布，采用可靠的檢查方法測(cè)定臨床試驗(yàn)樣品原料藥的粒度和粒度分布，關(guān)注粒度差異對(duì)體外溶出和體內(nèi)PK的影響，開(kāi)展溶出方法區(qū)分力研究，累積關(guān)鍵臨床批等粒度數(shù)據(jù)（包括D10、D50、D90）。建議參照ICH Q3D制定制劑中元素雜質(zhì)評(píng)估與控制研究計(jì)劃。對(duì)于吸入、口服、黏膜、皮膚和鼻腔給藥的水溶液非無(wú)菌制劑，一般應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)要求對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌群進(jìn)行研究，制定相應(yīng)的控制策略[5]。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)藥物pH-溶解度曲線以及制劑質(zhì)量控制的需要，持續(xù)完善溶出度或釋放度方法研究，對(duì)溶出度或釋放度研究進(jìn)行匯總和評(píng)估，提供方法選擇的合理性依據(jù)，制定溶出度或釋放度方法區(qū)分力研究方案。制劑輔料種類(lèi)、用量或生產(chǎn)工藝等發(fā)生重大變更的，需重新評(píng)估確認(rèn)溶出度或釋放度方法的可行性。致突變雜質(zhì)可參照ICH M7開(kāi)展研究，亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)（NDSRI）需參照亞硝胺雜質(zhì)相關(guān)技術(shù)要求[6-9]進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和必要的研究，制定合理的控制策略。如需特殊操作以保持晶型批間一致性，應(yīng)關(guān)注相應(yīng)的過(guò)程控制措施及必要的中間產(chǎn)品控制。關(guān)注制劑生產(chǎn)及儲(chǔ)存過(guò)程中晶型穩(wěn)定性研究，關(guān)注晶型檢測(cè)方法的專屬性和靈敏度，必要時(shí)將晶型訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。需注意原料藥鹽型變化對(duì)晶型的可能影響，應(yīng)加強(qiáng)鹽型的篩選研究。該階段，應(yīng)注意晶型/鹽型研究的充分性，提供晶型轉(zhuǎn)化、鹽型篩選的充分?jǐn)?shù)據(jù)，盡量避免在關(guān)鍵臨床期后再次變更晶型/鹽型或者部分轉(zhuǎn)晶的情形，一般不建議采用混晶。新藥上市申請(qǐng)前溝通交流是藥品上市許可申請(qǐng)前的重要溝通交流會(huì)議，是后續(xù)新藥申請(qǐng)順利審評(píng)的重要保障。申請(qǐng)人應(yīng)充分利用前期溝通交流會(huì)議解決臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)相關(guān)問(wèn)題，并伴隨臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，不斷累積對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的認(rèn)知和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合臨床試驗(yàn)進(jìn)程制定合理的藥學(xué)研究計(jì)劃。該階段為藥品整個(gè)臨床開(kāi)發(fā)期間的末尾階段，應(yīng)符合藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的基本原則，關(guān)注各階段樣品質(zhì)量橋接。應(yīng)完整參照相關(guān)技術(shù)要求，解決前期遺留的各類(lèi)藥學(xué)問(wèn)題以確保滿足上市要求，該階段仍然存在一些問(wèn)題，如雜質(zhì)譜研究不充分，未能結(jié)合合成工藝和過(guò)程控制及降解路徑研究完整全面地論述雜質(zhì)譜。對(duì)原料藥及原料藥雜質(zhì)結(jié)構(gòu)中含仲胺的，應(yīng)參考國(guó)際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（包括WHO等）發(fā)布的亞硝胺雜質(zhì)相關(guān)技術(shù)要求，對(duì)相關(guān)亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和確認(rèn)的基礎(chǔ)上，需要時(shí)及時(shí)與藥理毒理審評(píng)團(tuán)隊(duì)溝通確定合理的可接受限度，結(jié)合NDSRI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果以及多批次樣品檢測(cè)數(shù)據(jù)（包括穩(wěn)定性）制定NDSRI合理的控制策略。另外，需注意應(yīng)嚴(yán)格按照前期溝通交流意見(jiàn)開(kāi)展相關(guān)研究，以免影響注冊(cè)進(jìn)程。申請(qǐng)人作為藥物研發(fā)和注冊(cè)的責(zé)任主體，應(yīng)結(jié)合相關(guān)技術(shù)要求，對(duì)擬溝通交流問(wèn)題進(jìn)行梳理，提交用于交流的真實(shí)、完整的支持性資料，并梳理相應(yīng)階段重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，盡量明確待溝通的具體問(wèn)題，并且不回避研發(fā)中存在的問(wèn)題，以保證注冊(cè)進(jìn)程有序進(jìn)行。
