2025-01-09 10:11:53來源：中國醫(yī)藥工業(yè)雜志瀏覽量：1231
摘要
基于藥品生產(chǎn)質量管理六大系統(tǒng)各自領域的要求，以及對已上市嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療產(chǎn)品主要生產(chǎn)工藝的分析，文章從CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)工藝質量管控、工藝驗證與無菌工藝模擬試驗、生產(chǎn)過程的污染與交叉污染控制、生產(chǎn)相關偏差及變更控制4個主要方面，分析與探討了該類產(chǎn)品生產(chǎn)系統(tǒng)的特殊性及相應的質量管理要點，以期為先進治療產(chǎn)品的持有人，特別是嵌合抗原受體T細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)，進一步做好生產(chǎn)系統(tǒng)質量管理提供參考與借鑒，同時也為生產(chǎn)檢查與質量審計提供思路。
關鍵詞
嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)；細胞治療；藥品生產(chǎn)；質量管理；生物制品
正文
嵌合抗原受體T細胞 (chimeric antigen receptor T cell，CAR-T) 產(chǎn)品是指通過基因工程技術構建的修飾系統(tǒng) (如病毒載體、轉座子系統(tǒng)及體外轉錄mRNA等非病毒載體)，在體外將嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR) 目的基因及調(diào)控元件轉入 T細胞，所得的可特異性識別并殺傷腫瘤細胞的T細胞產(chǎn)品。CAR-T產(chǎn)品是目前細胞治療領域產(chǎn)業(yè)化進程最快的細胞治療產(chǎn)品。截至 2024年9月，在全球獲批上市的數(shù)十個細胞治療產(chǎn)品中，CAR-T治療產(chǎn)品共有12個[包括我國批準的6個和歐美批準的6個，其中5個產(chǎn)品的靶點為B細胞成熟抗原 (B cell maturation antigen，BCMA)，7個產(chǎn)品的靶點為CD19]，在獲批細胞治療產(chǎn)品中占比高、增速快。
CAR-T產(chǎn)品通過CAR特異性識別腫瘤抗原后即發(fā)生活化，通過釋放穿孔素、顆粒酶B等實現(xiàn)對腫瘤細胞的特異性殺傷作用，同時還可形成免疫記憶T細胞進而獲得抗腫瘤長效機制[1]。CAR是一種人工改造的受體分子，其蛋白結構主要包括胞外域(涉及信號肽分子、抗體scFv及鉸鏈區(qū))、跨膜域(CD8α、CD28、CD4等)和胞內(nèi)域(共刺激分子和信號轉導分子)3個部分；其編碼基因序列在設計好后常通過體外合成，然后亞克隆至病毒載體穿梭質粒上。CAR-T產(chǎn)品作為自體來源的細胞治療產(chǎn)品，供者材料源于人體，可能含有傳染病病原，因而具有不同于傳統(tǒng)生物制品的特殊性[2]。在生產(chǎn)系統(tǒng)中，該特殊性的影響尤顯突出。生產(chǎn)系統(tǒng)是藥品生產(chǎn)質量管理的六大系統(tǒng)之一，是將多種物料通過適宜的設施、設備，按照批準的系列生產(chǎn)工序生產(chǎn)出預期藥品的核心系統(tǒng)[3]。目前已上市CAR-T產(chǎn)品的生產(chǎn)主要包括3個環(huán)節(jié)，即質粒生產(chǎn)、病毒載體生產(chǎn)、細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)。它的生產(chǎn)系統(tǒng)與傳統(tǒng)生物制品相比，特殊性主要集中在生產(chǎn)工藝質量管控(包括起始物料管理、關鍵生產(chǎn)工序工藝參數(shù)和關鍵中間產(chǎn)品質量屬性控制)、工藝驗證與無菌工藝模擬試驗、生產(chǎn)過程的污染與交叉污染防控、生產(chǎn)相關偏差調(diào)查及變更控制等4個方面。
本研究根據(jù)藥品生產(chǎn)質量管理的基本原則與要求，以藥品生產(chǎn)系統(tǒng)檢查要素為基礎，在充分考慮目前CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)特殊性的基礎上，對其生產(chǎn)系統(tǒng)質量管理要點進行分析，探討監(jiān)督、檢查以及持有人落實生產(chǎn)質量主體責任的關注點，以期為行業(yè)提供參考，持續(xù)提高CAR-T產(chǎn)品的生產(chǎn)質量管理水平。
CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)工藝
質量管控要點的分析
目前，在CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)的3個主要環(huán)節(jié)中，各國藥品監(jiān)管機構之間尚未統(tǒng)一對質粒和病毒載體的生產(chǎn)質量管理考量。部分監(jiān)管機構(如美國FDA)將其視為產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的重要組成部分，而另一部分監(jiān)管機構(如EMA)將其視為關鍵起始物料。PIC/SGMP將質粒和病毒載體的生產(chǎn)描述為“在GMP原則下生產(chǎn)病毒載體和質粒”，即病毒載體和質粒的生產(chǎn)商應建立質量管理體系，按照質量風險管理，基于當?shù)胤ㄒ?guī)規(guī)定，充分考慮成品安全性、有效性和質量風險，以確保此類關鍵起始物料(質粒、病毒載體等)的質量為核心，應用GMP標準中最相關的部分。同時PIC/SGMP特別強調(diào)了質粒和載體的生產(chǎn)在“GMP適用”或“GMP原則適用”方面需要遵循國家立法的要求[4]。但無論是作為生產(chǎn)工藝的一部分，還是作為關鍵起始物料，亦或是按照“GMP適用”或“GMP原則適用”的不同要求，對其質量的根本要求與質量管理在基本原則上都是一致的，即最大限度地降低污染/交叉污染、混淆以及差錯等風險，確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途的產(chǎn)品。對于生產(chǎn)系統(tǒng)來說，生產(chǎn)工藝質量是重要的控制內(nèi)容之一，其核心在于對關鍵工藝參數(shù)(criticalprocessparameter，CPP)和關鍵質量屬性(criticalqualityattribute，CQA)的有效管控。當前，CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)工藝中的常見生產(chǎn)工序、對應工藝參數(shù)和質量屬性如下。
質粒生產(chǎn)
當前的質粒生產(chǎn)工藝中，一般選擇大腸埃希菌作為宿主細胞(通過42℃熱激，將目的質粒轉化至感受態(tài)細胞中制備宿主菌株，經(jīng)過單克隆篩選和測序，獲得原始種子)，經(jīng)發(fā)酵培養(yǎng)后裂解細胞，再經(jīng)下游純化后獲得，其生產(chǎn)工序、工藝參數(shù)與質量屬性參考如表1所示。
病毒載體生產(chǎn)
目前，獲批上市的CAR-T產(chǎn)品均為病毒載體(如慢病毒、γ-逆轉錄病毒等載體)轉導。此類病毒載體生產(chǎn)常用的細胞系如［人胚胎腎細胞(HEK293細胞)］通常具有轉染率高和易培養(yǎng)等特點。通過細胞復蘇、擴增后進行轉染，并經(jīng)收獲、純化、除菌過濾及分裝后于–80℃冷凍保存。該生產(chǎn)工藝中為了避免復制型病毒的產(chǎn)生，通常將病毒包裝所用的基因分到多個質粒上[一般為三質粒或四質粒(如3個包裝質粒和1個轉移質粒)]，采用磷酸鈣共沉淀法等方式進行瞬時轉染，生產(chǎn)工序、工藝參數(shù)與質量屬性參考如表2所示。
細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)
當前，主流CAR-T產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝主要采用病毒載體(慢病毒或γ-逆轉錄病毒載體)轉導T細胞，包括血液樣本的采集、轉運、細胞分選(進一步選擇和富集T淋巴細胞群)、細胞激活(使得T細胞增殖并變得可以更高效地進行基因轉導)、細胞轉導(通過基因修飾，將CAR基因轉入T細胞中，通過細胞自身的轉錄與翻譯，在T細胞膜上表達CAR蛋白)、細胞擴增(獲得預期產(chǎn)品與產(chǎn)量，注意擴增前應清除病毒)、細胞收獲、細胞收集(去除/減少雜質、增加總體細胞濃度、進行基礎制劑溶液交換)、輔料添加(將細胞與緩沖液、蛋白質、輔助物質和冷凍保護劑組合在一起，常見的如：5％～10%DMSO、人血白蛋白、葡聚糖、氯化鈉等)、灌裝、貼簽、凍存、運輸至回輸?shù)裙ば?，其生產(chǎn)工序、工藝參數(shù)與質量屬性參考如表3所示。
表1至表3中的內(nèi)容僅為初步參考，其中許多工藝參數(shù)與質量屬性參考項并非嚴格意義上的CPP與CQA，列入表中的主要目的是引起適度關注，避免在產(chǎn)品研發(fā)、工藝設計及工藝驗證中出現(xiàn)忽略或遺漏，也為藥品現(xiàn)場檢查工作提供參考。在實際研發(fā)及生產(chǎn)中，企業(yè)應根據(jù)具體研究數(shù)據(jù)，基于質量風險管理確定生產(chǎn)工藝與工序，明確產(chǎn)品各工序對應的CPP與CQA，規(guī)定細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中各生產(chǎn)設備和程序的選擇，以及參數(shù)設置和范圍。其中，自體細胞治療不可避免地存在患者間個體差異，應特別注意參數(shù)范圍制定的合理性。對于同種異體的CAR-T產(chǎn)品，其生產(chǎn)工序與自體CAR-T產(chǎn)品相似，但為了降低免疫原性帶來的潛在安全性風險(如急性排斥反應)，通常會進行額外的基因修飾(如在細胞激活后增加基因敲除步驟使細胞免疫相容)。如果質粒、病毒載體被視為關鍵起始物料管理，需要特別關注質粒與病毒載體來源、工藝驗證、放行標準與進廠檢測標準、供應商生產(chǎn)質量管理能力、供應商審計與供應商管理等內(nèi)容，確保用于生產(chǎn)的質粒與病毒載體能持續(xù)、穩(wěn)定地符合預定用途，其生產(chǎn)質量管理應能最大限度地降低污染/交叉污染以及混淆、差錯的風險。
CAR-T產(chǎn)品的工藝驗證
與無菌工藝模擬試驗
當前，CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)線主要包括生產(chǎn)單元式(也稱為一站式布局，即由多個覆蓋完整生產(chǎn)工序的生產(chǎn)單元組成，每個生產(chǎn)單元內(nèi)可完成所有生產(chǎn)工序)和集中功能間式(也稱為結合型布局，即由多個針對不同生產(chǎn)工序的生產(chǎn)操作間組成，每個生產(chǎn)操作間可以完成產(chǎn)品生產(chǎn)中的部分生產(chǎn)工序)2類設計與建造方式，或在此2類方式基礎上進行結合或調(diào)整的布局設計(如大廳式)。CAR-T產(chǎn)品的工藝驗證與無菌工藝模擬試驗需要以符合GMP相應規(guī)定為基礎，結合對工藝和產(chǎn)品特性的理解，充分考慮最差條件帶來的污染/交叉污染潛在挑戰(zhàn)，依據(jù)其生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)線的特點采取適宜的策略。
產(chǎn)品工藝驗證
從驗證的生命周期角度分析，CAR-T產(chǎn)品的工藝驗證同樣包括工藝設計、工藝驗證和持續(xù)工藝確認與再驗證等階段。企業(yè)需要在對生產(chǎn)工藝充分理解的基礎上，通過工藝設計識別出適宜的CPP和CQA及其范圍，通過至少連續(xù)3批成功的工藝驗證來證實工藝設計階段的結論，證明該商業(yè)化生產(chǎn)過程符合預期，并明確后期持續(xù)監(jiān)測的重點，后期再采用持續(xù)工藝確認證明生產(chǎn)工藝始終處于穩(wěn)定的控制狀態(tài)；當出現(xiàn)重大變更等情況時，進行必要的工藝再驗證[12]。在CAR-T產(chǎn)品的生產(chǎn)中，工藝驗證需要特殊考慮的內(nèi)容主要包括以下5點。
當同一生產(chǎn)區(qū)域存在多條相同生產(chǎn)線(生產(chǎn)單元)或相同生產(chǎn)設備時，由于生產(chǎn)操作與處理流程基本是相似的，工藝驗證可以結合產(chǎn)能驗證[13](如最多可同時進行生產(chǎn)操作的生產(chǎn)線或生產(chǎn)設備數(shù)量)的要求，基于實際情況進行充分的質量風險評估，進而科學、合理地進行設計，如對于同一房間內(nèi)存在同型號生產(chǎn)設備的情況，可考慮采用“3+1+1+…”(注意對全部生產(chǎn)單元/生產(chǎn)設備的覆蓋)的方式，但注意須在基于等同性評估、已掌握知識、積累的平臺經(jīng)驗、設施和設備設計、已完成的設備確認等方面對實際情況進行充分評估的前提下[14]。
受到起始物料細胞的影響，工藝驗證可以用替代的起始物料(如來源于健康志愿者的細胞)進行驗證，但應注意評估替代起始物料的代表性，并考慮在生產(chǎn)工藝的關鍵方面使用實際起始物料進行補充驗證；受限于起始物料的有限性(源自患者的自體細胞)，可采用同步驗證的方式。
對于直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體(如病毒載體)或其他賦予其特定功能的材料(包括質粒)，其生產(chǎn)工藝應當經(jīng)過驗證。
采用自體細胞治療時，患者間個體差異的現(xiàn)象客觀存在；工藝驗證中對CPP的識別與參數(shù)范圍的制定應特別注意其合理性，且考慮到細胞治療技術的快速更新與不斷累積，工藝控制策略應在保證安全性和有效性的前提下，保留一定的靈活性。
持續(xù)工藝確認中，需要基于CAR-T產(chǎn)品(包括病毒載體和質粒)生產(chǎn)的特點選擇適宜的CPP與CQA，進行及時、持續(xù)監(jiān)控；注意應基于參數(shù)統(tǒng)計學分布類型的不同需要，對應選擇適宜的統(tǒng)計分析工具，并根據(jù)趨勢情況做好相應的分析(如對在一定時期內(nèi)是否受流行性疾病的影響而導致過程控制中CQA異常、供者材料采集數(shù)據(jù)趨勢等進行分析)。
無菌工藝模擬試驗
無菌工藝模擬試驗的要點與檢查典型問題在之前的研究中已進行了分析，要點包括無菌工藝模擬試驗的范圍剛好覆蓋無菌操作全過程、影響無菌性的關鍵生產(chǎn)步驟應盡可能與實際無菌生產(chǎn)工藝相一致、根據(jù)產(chǎn)品的不同劑型及其工藝特點進行設計(包括干預、最差條件、模擬試驗方法等)，核心是體現(xiàn)該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝對非最終滅菌藥品的無菌保證能力[15]。在CAR-T產(chǎn)品的生產(chǎn)中，無菌工藝模擬試驗需要特殊考慮的內(nèi)容主要包括以下4點。
當同一生產(chǎn)區(qū)域存在多條相同生產(chǎn)線(生產(chǎn)單元)或相同生產(chǎn)設備時，由于生產(chǎn)操作與處理流程基本是相似的，其首次無菌工藝模擬試驗可以結合產(chǎn)能驗證的要求，科學、合理地進行設計，確保每班次連續(xù)進行3次合格試驗，其中注意對全部生產(chǎn)單元/生產(chǎn)設備的覆蓋與“班次”[16]的正確理解，并重點集中在非封閉操作和與封閉系統(tǒng)連接有關的步驟上。
在完成首次驗證后，宜采用矩陣法和/或括號法進行持續(xù)確認(不低于每6個月1次)，其中應特別注意矩陣法和/或括號法設計的合理性與代表性。
關注細胞采集運輸、病毒載體生產(chǎn)、質粒生產(chǎn)等環(huán)節(jié)的無菌工藝模擬試驗的開展或評估，必要時可考慮采用分階段模擬的方式。
結合當前CAR-T產(chǎn)品的特點(如超小的批次規(guī)模、大量的人工手動無菌操作、較長時間的無菌狀態(tài)維持、多個相似或一致的生產(chǎn)單元與生產(chǎn)設備、廠房設計與布局的差異性、生產(chǎn)工藝的多樣性等)，基于質量風險管理原則進行無菌工藝模擬試驗關鍵點的識別與設計，如人員的無菌操作考核與確認、無菌連接、非密閉狀態(tài)最長持續(xù)時間、特殊設計的一次性使用容器?？紤]到當前CAR-T產(chǎn)品與傳統(tǒng)無菌藥品在無菌操作方面存在顯著差異，在符合當前法規(guī)規(guī)定的前提下，基于質量風險管理方法，可適當考慮合理的靈活度。
污染與交叉污染控制
傳統(tǒng)的生物制品通?？刹捎贸^濾來去除微生物，但目前沒有適用于CAR-T產(chǎn)品的終端滅菌或除菌過濾方法。因此，為保證工藝全程的無菌，污染控制變得尤為重要。需要從影響藥品質量的六要素(人員、設備與組件、設施環(huán)境、物料、工藝過程、檢測與預防)入手，制定并實施有效的污染控制策略[17]。與傳統(tǒng)生物制品相比，CAR-T產(chǎn)品的污染控制策略需要更加重視的內(nèi)容主要包括以下6點。
人員方面，CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)依賴大量的人工無菌操作，需要特別關注人員的無菌操作培訓、考核與資質確認(包括更衣確認、參與無菌工藝模擬試驗并測試合格等)；配備適宜的無菌操作防護設備(如護目鏡、潔凈服、無菌手套、無菌袖套等)；基于生產(chǎn)操作需要，明確并細化主要操作人員和次要(或輔助)操作人員的職責與無菌操作要求等[18]。
設備與組件方面，CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)的許多設備是基于產(chǎn)品生產(chǎn)需求預先設計的，其中包括大量的一次性使用系統(tǒng)，需要考慮對一次性使用系統(tǒng)污染及完整性的評估與確認。同時，由于一次性連接技術貫穿于CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)全過程，對于無菌連接器(如AseptiQuik、Opta)、無菌焊接或在A級環(huán)境下的開放式連接(如Luer和MPC接頭)等的選擇、確認與使用，是CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)污染控制策略中不可忽視的環(huán)節(jié)。
設施環(huán)境方面，在遵循常規(guī)GMP要求的基礎上，需要基于CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)中大量人工無菌操作的特點進行設計，如足夠的操作空間、暴露性操作均在B級背景下的A級層流(生物安全柜)的初始氣流或隔離器條件下完成、不同品種或不同批次產(chǎn)品在同一區(qū)域生產(chǎn)的要求。其中，環(huán)境監(jiān)測要點同樣包括環(huán)境監(jiān)測程序規(guī)定、監(jiān)測計劃和監(jiān)測實施3個方面[19]，但值得注意的是，由于CAR-T產(chǎn)品無菌操作的空間相對較小，環(huán)境監(jiān)測需要避免監(jiān)測操作本身對環(huán)境與生產(chǎn)操作產(chǎn)生的不利影響。同時，注意對于涉及傳染病病原體的情況，需使用獨立的專用生產(chǎn)區(qū)域(如陽性車間)并符合生物安全方面的有關要求，在病毒載體生產(chǎn)中注意“有毒區(qū)”和“無毒區(qū)”的隔離設計。設計時，注意不能忽略消毒劑、培養(yǎng)基等配制及滅菌所需的功能區(qū)域。
物料方面，由于CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)所用的部分物料來自人體或動物(如白蛋白、培養(yǎng)基)，需要特別關注病毒、動物源可傳染性海綿狀腦病等的潛在污染，并關注境外遠程進口物料在運輸過程及轉入潔凈區(qū)時污染控制措施的有效性。
工藝過程方面，重點是科學、有效的無菌工藝模擬試驗，以及過程中合理的污染監(jiān)控指標。
檢測與預防方面，注意盡量在早期階段進行檢測，避免后期復雜的調(diào)查以及對患者可及性的影響。比如在單采血靜脈穿刺過程中若發(fā)生皮膚消毒不徹底、患者現(xiàn)有感染等情況，需要在采集后及接收時進行必要的無菌測試，提前發(fā)現(xiàn)潛在污染。因活細胞制品生產(chǎn)周期和患者治療窗口期的特殊性，可能會應用快速檢測方法(如快速無菌檢查、快速支原體檢查)，其應用時，僅依據(jù)小批量生產(chǎn)數(shù)據(jù)尚不能證明使用快速檢測進行批量放行的有效性，因此必須嚴格執(zhí)行兩步放行要求，并加強對生產(chǎn)全過程污染控制措施有效性的監(jiān)測。
生產(chǎn)相關的偏差處理與變更控制
在藥品生產(chǎn)質量管理中，偏差處理與變更控制的基本要求與原則是一致的，但由于CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)的特殊性，導致其在生產(chǎn)系統(tǒng)中存在某些特殊的情形。對于自體CAR-T產(chǎn)品，患者年齡、健康狀況、疾病分期、既往治療史、體質量等因素存在差異，可能影響起始細胞的數(shù)量和質量，或由于供體細胞已經(jīng)耗盡或者經(jīng)多輪化療導致細胞難以轉導，進而影響CAR-T產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，造成生產(chǎn)偏差。因此，對偏差的調(diào)查需要嚴格按程序執(zhí)行。偏差分析中，應注意結合細胞治療產(chǎn)品的特殊性，進行偏差影響評估與根本原因分析，并制定有效的糾正與預防措施。在變更控制的分級方面，應注意區(qū)別GMP與注冊審評技術指導原則對不同級別變更定義與范圍的差異，并在變更控制程序中予以明確(如一些生產(chǎn)質量管理方面的主要變更實際不涉及任何注冊審評事項)，同時注意變更控制中的一些常規(guī)關注要點，如：變更的定義、適用范圍、分類、處理流程、影響評估、控制措施、措施跟蹤、編號與臺賬管理、定期分析等[20]。其中，注意加強對工藝優(yōu)化、新增生產(chǎn)單元/生產(chǎn)線、工藝時間延長、生產(chǎn)工藝參數(shù)調(diào)整(核準范圍內(nèi))、產(chǎn)能變化等特殊變更的控制。
結語
在細胞治療產(chǎn)品業(yè)內(nèi)，經(jīng)常提及“過程即產(chǎn)品”。這種描述高度概況了細胞治療產(chǎn)品來自生產(chǎn)系統(tǒng)的考驗。一個有效的生產(chǎn)系統(tǒng)可以降低潛在的污染風險并確保產(chǎn)品符合相關法規(guī)和標準，在保證產(chǎn)品質量的同時，還有助于提高生產(chǎn)效率，從而為持續(xù)改進和發(fā)展奠定堅實基礎。本文主要基于細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)系統(tǒng)的特殊性進行分析，提出了當前細胞治療產(chǎn)品在生產(chǎn)質量管理中六大系統(tǒng)之一的生產(chǎn)系統(tǒng)方面需要重點關注的內(nèi)容與要點，為我國細胞治療行業(yè)更好地開展有關工作提供參考，也希望為各類藥品檢查、企業(yè)質量審計(外審或內(nèi)審)提供借鑒。
本文內(nèi)容主要立足于現(xiàn)有經(jīng)驗與認知，隨著細胞治療產(chǎn)品科學技術的快速發(fā)展，行業(yè)經(jīng)驗與認知的進一步深入(如新靶點挖掘、細胞活化/清除開關應用、復合型CAR-T和通用型CAR-T構建等[1])，部分內(nèi)容可能不適用于新技術、新業(yè)態(tài)，但關于生產(chǎn)系統(tǒng)質量管理的目的與基本理念是一致的。以當前研發(fā)進度較快的通用型CAR-T產(chǎn)品為例，與當前獲批的自體CAR-T產(chǎn)品相比，未來通用型CAR-T產(chǎn)品具有可立即獲得、更加標準化和成本更低等方面的優(yōu)勢，但也存在更多的安全性問題，如供體血液中外源因子感染、移植物抗宿主病、異體細胞的排斥反應等，其生產(chǎn)系統(tǒng)質量管理的核心內(nèi)容與目的仍是最大限度地避免生產(chǎn)過程中的污染/交叉污染、混淆與差錯，保證生產(chǎn)過程處于持續(xù)穩(wěn)定的狀態(tài)，進而保證藥品質量。
參考文獻：
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