［摘要］隨著生物制品申報上市的數(shù)量增加，在藥學(xué)技術(shù)審評中發(fā)現(xiàn)的共性問題逐漸凸顯。本文以抗體類產(chǎn)品為例，提出了生物制品在申報上市時的藥學(xué)審評整體考慮。隨后，我們結(jié)合實際審評經(jīng)驗，對該類產(chǎn)品申報上市的藥學(xué)研究資料存在的共性問題進行梳理，總結(jié)了生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究和質(zhì)量控制及穩(wěn)定性研究四方面的常見問題。在此之上，我們提出了相應(yīng)的建議，以期幫助申請人提高申報資料質(zhì)量，并進一步提高審評效率，減少因補充資料等原因所導(dǎo)致的上市時間延遲。

隨著藥品審評審批制度改革的深入推進和政策的落實，申請人的創(chuàng)新和研發(fā)動力被不斷激發(fā)，治療用生物制品的上市申請呈爆發(fā)式增長（見圖１ 和圖２）。隨著申報上市品種的增多，申報資料中存在的問題也進一步暴露，例如：由于研究缺失或整理資料的疏漏而導(dǎo)致的提交資料不全面，不僅拖延了產(chǎn)品上市進度，也由于重復(fù)審評加劇了審評資源的緊張。經(jīng)梳理申報上市品種需補充的藥學(xué)研究內(nèi)容，可發(fā)現(xiàn)需補充的資料除與產(chǎn)品特異性相關(guān)外，還存在一些共性問題，如果可以解決共性問題，則可能降低報產(chǎn)時的發(fā)補率，為產(chǎn)品上市提速。抗體類產(chǎn)品是申報數(shù)量較多且較為典型的治療用生物制品，本文將以抗體類產(chǎn)品為例進行闡述。除抗體類產(chǎn)品外，其他重組治療用生物制品亦可參考。

本文結(jié)合現(xiàn)行法規(guī)和與抗體相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，提出了抗體類生物制品在申報上市時的藥學(xué)審評整體考慮，并結(jié)合實際審評經(jīng)驗，對抗體類產(chǎn)品申報上市的藥學(xué)研究資料存在的共性問題進行梳理，總結(jié)了生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制及穩(wěn)定性研究四方面的常見問題并提出相應(yīng)的建議。以期幫助申請人提高申報資料質(zhì)量，進一步提高審評效率，減少補充資料原因?qū)е碌纳鲜袝r間延遲問題。

１ 整體考慮

生物制品的藥學(xué)研究與藥學(xué)審評應(yīng)與產(chǎn)品生命周期各階段的研究目的相適應(yīng)，不同階段對藥學(xué)申報資料的要求有所不同。生物制品申報上市是其生命周期中重要的里程碑，在此階段的藥學(xué)審評是從藥學(xué)專業(yè)角度出發(fā)，對產(chǎn)品的安全有效性和質(zhì)量可控性進行全面評價。因此，申請人應(yīng)提供產(chǎn)品截至申報上市時整個生命周期內(nèi)全部的藥學(xué)研究資料，研究資料應(yīng)全面且深入，以支持產(chǎn)品上市。在開展研究和撰寫申報資料時，需特別關(guān)注以下幾點。

1.1 資料的完整性和一致性

申請上市的藥學(xué)申報資料應(yīng)涵蓋產(chǎn)品自立項至完成Ⅲ期臨床試驗各階段關(guān)鍵藥學(xué)（Chemistry, Manufacturing, and Controls，簡稱ＣＭＣ）研究過程和研究內(nèi)容。申報資料應(yīng)能夠體現(xiàn)出對產(chǎn)品工藝和質(zhì)量的全面控制策略。審評通過研究資料可判斷申請人對產(chǎn)品工藝和質(zhì)量理解的深度，并對申請人的風(fēng)險識別和把控能力作出初步的判斷，進而決定產(chǎn)品上市后的監(jiān)管策略［２］ 。申請人應(yīng)參照ＩＣＨ Ｍ４ 和ＩＣＨ Ｍ８ 進行申報資料的撰寫，保證申報資料的完整性和前后的一致性，避免資料缺失、前后矛盾的情況。

1.2 研究方法和數(shù)據(jù)分析的科學(xué)性

研究數(shù)據(jù)是藥品審評的基礎(chǔ)，數(shù)據(jù)分析是申請人獲得對產(chǎn)品理解的途徑。研究方案和分析方法均應(yīng)經(jīng)充分評估，證明其科學(xué)性、適用性并符合現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》以及指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。如在產(chǎn)品開發(fā)過程中使用了科學(xué)的開發(fā)方法、風(fēng)險評估工具和統(tǒng)計學(xué)研究工具等［３-６］ ，應(yīng)對其進行充分的闡述和說明。申報資料中應(yīng)包含具體的研究數(shù)據(jù)，并體現(xiàn)數(shù)據(jù)分析的方法和獲得的結(jié)論。申請人應(yīng)基于使用科學(xué)的研究方法和經(jīng)驗證的分析方法獲得的數(shù)據(jù)，擬定對產(chǎn)品工藝和質(zhì)量的控制策略。申報資料中應(yīng)有相關(guān)的數(shù)據(jù)支持。

1.3 研究樣品和獲得數(shù)據(jù)的代表性

申報上市時的研究資料，應(yīng)能夠證明按照擬定的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制策略，能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品。申請人需要評價提供的數(shù)據(jù)能否代表商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)樣品的實際情況，包括獲得研究數(shù)據(jù)所用的樣品、工藝和研究方法的代表性。為了支持臨床樣品的代表性，申請人應(yīng)提供產(chǎn)品生命周期中發(fā)生的變更以及相應(yīng)的可比性研究數(shù)據(jù)。

1.4 風(fēng)險評估依據(jù)的充分性

風(fēng)險評估是質(zhì)量風(fēng)險管理的一部分，通過風(fēng)險評估和控制，可體現(xiàn)申請人整個質(zhì)量風(fēng)險管理體系的全貌。風(fēng)險評估應(yīng)基于科學(xué)知識，特別是累積產(chǎn)品的知識和對產(chǎn)品的理解。在申請人與藥品技術(shù)審評人員具有相同的知識和理解的前提下，才有可能對風(fēng)險評估的結(jié)果達(dá)成共識。申請人應(yīng)在申報資料中提供風(fēng)險評估的依據(jù)，包括必要的文獻、研究資料、獲得的數(shù)據(jù)及其分析等，作為支持風(fēng)險評估的依據(jù)。提供的數(shù)據(jù)應(yīng)能形成完整的證據(jù)鏈。

2 常見問題分析

根據(jù)藥學(xué)研究的特點，可將其大致分為生產(chǎn)用原材料／ 輔料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、質(zhì)量控制、包裝系統(tǒng)和穩(wěn)定性研究等６ 個部分。基于筆者的審評經(jīng)驗和審評實踐的積累，藥學(xué)方面的申報資料中發(fā)補較多的問題多在生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究這四方面。以下將從上述四方面對共性問題進行分析并提出相應(yīng)的建議。

2.1 生產(chǎn)用原材料

對于生產(chǎn)用原材料，需重點關(guān)注生產(chǎn)用原材料可能引入的微生物或病毒的安全性風(fēng)險，以及關(guān)鍵原材料質(zhì)量的穩(wěn)定性。申報資料應(yīng)能充分反映出申請人對生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量和風(fēng)險控制策略。實際申報資料中常見問題和建議如下：

2.1.1 上游構(gòu)建研究信息缺失

上游細(xì)胞庫構(gòu)建部分常見問題為缺少目的基因、載體、宿主細(xì)胞來源相關(guān)證明。若原材料來源不明，則無法判斷其可能進行過的基因改造以及代次信息，也不能確定當(dāng)前的控制策略是否能夠?qū)ζ溥M行有效控制，可能會引入不確定的安全性風(fēng)險。因此申報資料中，應(yīng)該包含工程細(xì)胞構(gòu)建過程中使用到的原材料的來源和歷史信息［７］ 。

2.1.2 細(xì)胞限傳代次的擬定不合理

細(xì)胞限傳代次擬定的不合理主要表現(xiàn)在研究過程中考察項目缺失、未考慮病毒安全性等方面。

原則上，傳代穩(wěn)定性研究應(yīng)能夠證明，在擬定的培養(yǎng)條件下，細(xì)胞在限傳代次內(nèi)的細(xì)胞生長、蛋白表達(dá)和遺傳特性均能保持穩(wěn)定，或變化情況在可接受范圍內(nèi)。除此之外，還應(yīng)保證在細(xì)胞限傳代次內(nèi)病毒安全性符合要求。因此，建議對體外限傳代次細(xì)胞進行病毒安全性檢測，或者將進行了病毒安全性檢測的最大細(xì)胞代次作為體外限傳代次。

2.1.3 原材料的風(fēng)險控制策略缺失

部分申報資料中僅列表明確生產(chǎn)用原材料的種類、級別、來源等信息，未明確原材料控制的整體策略，如原材料等級劃分依據(jù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定依據(jù)等。

按照2020版《中華人民共和國藥典》“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制規(guī)程”的要求，對生產(chǎn)用原材料均應(yīng)進行風(fēng)險評估，并按照風(fēng)險等級進行分類管控［８］ ，申請人應(yīng)明確原材料風(fēng)險等級及其控制策略。對于自制的關(guān)鍵原材料，例如：自制介質(zhì)中連接的固相酶或親和抗體、化學(xué)偶聯(lián)物等，應(yīng)在申報資料中提供完整的藥學(xué)研究資料。

2.2 生產(chǎn)工藝

申報上市時應(yīng)提供完整、規(guī)范的生產(chǎn)工藝驗證相關(guān)資料。從產(chǎn)品的生命周期角度來看，產(chǎn)品從設(shè)計到上市，以及商業(yè)化生產(chǎn)累計的全部數(shù)據(jù)，都是為了支持生產(chǎn)工藝的可行性和穩(wěn)定性。基于此，工藝驗證一般可分為工藝設(shè)計、工藝確認(rèn)和上市后持續(xù)工藝確認(rèn)這３ 個階段。申報上市的申報資料中，需包含工藝設(shè)計和工藝確認(rèn)這２ 個階段的研究資料。

2.2.1 工藝設(shè)計

工藝設(shè)計主要包括生產(chǎn)工藝開發(fā)和生產(chǎn)工藝表征，相關(guān)研究資料應(yīng)在ＣＴＤ 文檔（common technical document，即通用技術(shù)文檔）Ｍ３ 模塊的３.２.Ｓ.２.６生產(chǎn)工藝開發(fā)部分提供。實際申報資料中常見問題及建議如下。

2.2.1.1 工藝表征研究資料缺失　

工藝表征研究資料缺失，主要體現(xiàn)在工藝參數(shù)類別劃分缺乏依據(jù)、未明確生產(chǎn)工藝參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響或僅根據(jù)平臺知識或文獻知識列明參數(shù)可能影響的質(zhì)量屬性，無具體的數(shù)據(jù)支持。

申報資料中應(yīng)明確工藝參數(shù)類別（如關(guān)鍵工藝參數(shù)、重要工藝參數(shù)或一般工藝參數(shù)等）劃分的理由并提供支持性數(shù)據(jù)，明確各參數(shù)對產(chǎn)品各項關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響程度。這些知識應(yīng)在前期充分?jǐn)?shù)據(jù)積累的基礎(chǔ)上，通過生產(chǎn)工藝表征研究獲得。

工藝表征研究方法可以采用傳統(tǒng)的方法，如單一變量法；也可以采用ＩＣＨ Ｑ８?Ｑ１１ 提供的增強的研究方法，例如：采用ＤＯＥ 試驗和風(fēng)險評估工具ＦＭＥＡ（失效模式與效應(yīng)分析），或者其他科學(xué)方法進行工藝表征。在使用這些科學(xué)工具時，應(yīng)在資料中對工具的使用方法進行詳細(xì)地說明。通過工藝表征，應(yīng)能夠明確生產(chǎn)工藝各參數(shù)對產(chǎn)品各質(zhì)量屬性影響的程度，建立起工藝與質(zhì)量的聯(lián)系，進一步加深對產(chǎn)品的理解。

2.2.1.2 過程控制策略缺陷　

過程控制策略缺陷主要表現(xiàn)為檢項缺失或擬定的項目對工藝步驟具體功能的針對性不強等，導(dǎo)致不能達(dá)到有效進行過程控制的目的。

生物制品的質(zhì)量通過生產(chǎn)全過程控制才能得到保證。申請人應(yīng)基于工藝表征結(jié)果，針對各步驟對產(chǎn)品質(zhì)量屬性的影響，擬定相應(yīng)的過程控制策略。例如：抗體生產(chǎn)工藝中的陰離子層析步驟是去除生產(chǎn)工藝相關(guān)雜質(zhì)的關(guān)鍵步驟，如宿主細(xì)胞蛋白（host cell protein, HCP）和宿主細(xì)胞ＤＮＡ（Host Cell DNA,HCD）等；也可能會在一定程度上影響電荷異構(gòu)體分布。相應(yīng)的應(yīng)設(shè)定ＨＣＰ，ＨＣＤ 以及電荷異構(gòu)體等過程控制項，對其工藝性能進行過程控制。只對生產(chǎn)過程中的微生物安全指標(biāo)進行監(jiān)控的過程控制策略，不能達(dá)到對生產(chǎn)工藝有效控制的目的。申請人在累積了足夠的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，證明生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性之后，可考慮減少不必要的過程控制項。

2.2.1.3　生產(chǎn)工藝開發(fā)歷史缺失　

生產(chǎn)工藝開發(fā)部分的研究資料存在的主要問題：① 工藝變更歷史不清晰。② 風(fēng)險評估依據(jù)不足。工藝變更歷史不清晰，主要表現(xiàn)為忽略原材料、輔料變更歷史，未將制劑規(guī)模放大視作變更等，都是由于臨床期間對變更的風(fēng)險識別能力不足而導(dǎo)致的變更管理缺陷。風(fēng)險評估依據(jù)不足主要表現(xiàn)在可比性研究發(fā)現(xiàn)質(zhì)量差異時，申報資料未能提供風(fēng)險評估的具體數(shù)據(jù)支持。

建議上市時的申報資料中，應(yīng)至少包括本品從申報臨床試驗審批（investigational new drug, IND）開始的全部生產(chǎn)工藝開發(fā)資料，明確生產(chǎn)工藝在整個研發(fā)期間的變更歷史，建議列表明確工藝版本和變更事項，提供對應(yīng)的批次信息及用途。申請人應(yīng)充分發(fā)揮其主體責(zé)任，保證臨床試驗用樣品的安全性。在藥物的開發(fā)過程中，不可避免地會發(fā)生藥學(xué)變更。申報資料中應(yīng)明確工藝變更目的和具體的變更情形，包括生產(chǎn)場地和規(guī)模的變化、生產(chǎn)工藝流程的改變、工藝參數(shù)的優(yōu)化等。申請人應(yīng)依據(jù)變更的風(fēng)險進行與研究階段相適應(yīng)的可比性研究。原則上，不建議在關(guān)鍵臨床試驗后發(fā)生生產(chǎn)工藝變更。如變更不可避免，則須開展全面、充分的可比性研究。對于出現(xiàn)的質(zhì)量差異，應(yīng)進行全面的分析和風(fēng)險評估，明確其可能對產(chǎn)品安全有效性的影響。必要時，需要開展相關(guān)的橋接研究。申報資料中，還應(yīng)包括充分的風(fēng)險評估依據(jù)，以形成支持風(fēng)險評估的完整證據(jù)鏈。

生產(chǎn)工藝表征和工藝開發(fā)的研究資料，可體現(xiàn)申請人對產(chǎn)品工藝和質(zhì)量理解的深度，以及申請人對變更風(fēng)險的識別、評估和管控能力，進而影響產(chǎn)品的上市后監(jiān)管策略，如是否可應(yīng)用ＩＣＨ Ｑ１２提供的變更管理工具等。建議充分關(guān)注此部分資料的撰寫，可列表對關(guān)鍵信息進行匯總，方便審評查閱。

2.2.2 工藝確認(rèn)

生產(chǎn)工藝確認(rèn)項目不完整的情況是申報上市時最常見的問題，主要包括：① 驗證方案可實施性差，缺乏產(chǎn)品針對性。② 驗證或確認(rèn)項目缺失。③ 考察指標(biāo)不完善，如缺少微生物安全性等考察指標(biāo)。④ 驗證樣品或工藝參數(shù)不能代表商業(yè)化生產(chǎn)工藝。

申報上市前的生產(chǎn)工藝確認(rèn)，是產(chǎn)品生命周期中生產(chǎn)工藝驗證的重要組成部分。應(yīng)有組織、有計劃地開展工藝確認(rèn)。通過工藝確認(rèn)，結(jié)合前期的工藝設(shè)計和表征，應(yīng)能初步證明商業(yè)化生產(chǎn)工藝，能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)期用途和質(zhì)量要求的產(chǎn)品。申報上市時的工藝確認(rèn)資料應(yīng)在ＣＴＤ 申報資料Ｍ３模塊的３.２.Ｓ.２.５ 工藝驗證和評價部分提供。

在開展申報上市的工藝確認(rèn)前，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品工藝和質(zhì)量特性擬定工藝驗證方案，明確驗證的范圍和項目、驗證方法、取樣計劃、考察指標(biāo)、通過標(biāo)準(zhǔn)以及遇到偏差的處理等，然后按照驗證方案開展驗證，任何超出驗證方案的內(nèi)容均應(yīng)提供詳細(xì)的原因說明。應(yīng)對可代表商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)工藝開展驗證，考察指標(biāo)應(yīng)是能夠充分反映工藝變異性的靈敏指標(biāo)。此外，相較于正常生產(chǎn)，工藝確認(rèn)時的取樣頻率應(yīng)更為頻繁，考察指標(biāo)也應(yīng)更加全面，以期全面地了解工藝性能，評價其穩(wěn)健性。

我們通過對申報上市時工藝驗證項目的梳理，提出了申報上市時應(yīng)在申報資料中提供的產(chǎn)品特異性的驗證項目和審評關(guān)注點（見表１ 和表２）。需說明的是，除表格中所述驗證內(nèi)容外［９-１０］ ，還需按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ＧＭＰ）的要求，開展全面的生產(chǎn)工藝確認(rèn)或驗證，如清潔驗證、設(shè)備驗證等，本文不再贅述。

2.2.2.1 原液工藝確認(rèn)　

申報上市時的原液生產(chǎn)工藝確認(rèn)項目和審評關(guān)注點見表１。除上述驗證內(nèi)容外，如生產(chǎn)工藝中存在多個并行的生產(chǎn)線時，需充分關(guān)注多條生產(chǎn)線之間驗證策略擬定的科學(xué)性和合理性，在關(guān)注工藝穩(wěn)健性的前提下，兼顧不同生產(chǎn)線生產(chǎn)樣品的可比性。對于同一生產(chǎn)車間采用多個相同或等效的設(shè)備進行生產(chǎn)的，例如：多個生物反應(yīng)器或下游純化時多個層析柱，應(yīng)將其視為不同的生產(chǎn)線。對不同的生產(chǎn)線分別開展工藝驗證時，每條生產(chǎn)線的上下游設(shè)備應(yīng)是對應(yīng)的，持有人應(yīng)明確各生產(chǎn)線的設(shè)備組成。在對不同設(shè)備的來源、型號及與料液接觸材質(zhì)等進行對比分析的基礎(chǔ)上，評價設(shè)備的代表性，擬定多生產(chǎn)線的工藝驗證策略。

通常情況下，應(yīng)至少有１ 條代表性生產(chǎn)線進行連續(xù)３ 批生產(chǎn)確認(rèn)。其余生產(chǎn)線，應(yīng)在綜合考慮生產(chǎn)規(guī)模、設(shè)備及工藝參數(shù)等影響的基礎(chǔ)上，進行風(fēng)險評估，結(jié)合已驗證生產(chǎn)線的代表性，合理選擇驗證的批次數(shù)。如采取其他驗證策略的，應(yīng)充分說明驗證策略的科學(xué)合理性。如有多個不同的原液生產(chǎn)車間，考慮到不同場地設(shè)備、設(shè)施、人員等可能帶來的影響，應(yīng)分別開展連續(xù)多批次的生產(chǎn)驗證，具體的驗證批次數(shù)，應(yīng)通過風(fēng)險評估結(jié)果確定，并提供充足的依據(jù)。

如原液生產(chǎn)工藝為連續(xù)灌流培養(yǎng)，則確認(rèn)批次中應(yīng)至少有１ 批采用最差條件（即最長培養(yǎng)天數(shù)或最大細(xì)胞年齡）進行上游培養(yǎng)的工藝驗證，并對代表細(xì)胞培養(yǎng)早期、中期和后期階段的收獲物分別進行下游純化，對中間純化收獲物質(zhì)量、產(chǎn)品和工藝相關(guān)雜質(zhì)的去除、最終原液質(zhì)量進行可比性分析。

應(yīng)明確細(xì)胞年齡對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能產(chǎn)生的影響。如發(fā)現(xiàn)隨細(xì)胞年齡的增加，產(chǎn)品質(zhì)量屬性有明顯變化趨勢的，應(yīng)結(jié)合已有的非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)，說明此種差異不會導(dǎo)致臨床安全有效性的風(fēng)險。

2.2.2.2 制劑工藝確認(rèn)　

申報上市時的制劑生產(chǎn)工藝確認(rèn)項目和審評關(guān)注點見表２。

在工藝確認(rèn)的過程中，應(yīng)盡可能多地進行數(shù)據(jù)的采集和分析，考察的項目通常比正常生產(chǎn)的過程控制項更多，以對工藝性能進行確認(rèn)，證明生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性。

2.3 質(zhì)量研究和質(zhì)量控制

申請人應(yīng)通過質(zhì)量研究，明確產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性及其與臨床安全有效性的關(guān)系，并說明依據(jù)。原液和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是產(chǎn)品質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)明確質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢項、分析方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)限度。

質(zhì)量研究和質(zhì)量控制部分常見的主要問題：① 注冊標(biāo)準(zhǔn)缺項。② 可接受限度擬定依據(jù)不足。③ 分析方法變更歷史不清晰。

2.3.1 注冊標(biāo)準(zhǔn)缺項和標(biāo)準(zhǔn)限度擬定依據(jù)不足

申請人應(yīng)參考2020年版《中華人民共和國藥典》人用重組單克隆抗體制品總論和《人用單克隆抗體質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》，結(jié)合產(chǎn)品特性、生產(chǎn)過程中原輔料使用和工藝控制，進行檢項的設(shè)定。

對于抗體和融合蛋白類產(chǎn)品，原液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中通常需要包含鑒別、一般檢項（如外觀、ｐＨ 值、澄清度等）、含量、活性、高效分子排阻色譜法（SEC-HPLC）、還原和非還原十二烷基硫酸鈉毛細(xì)管電泳（CE-SDS）和電荷異構(gòu)體檢項。應(yīng)結(jié)合實際生產(chǎn)工藝中使用到的原材料和輔料，考慮將相關(guān)檢項納入注冊標(biāo)準(zhǔn)。在產(chǎn)品首次申報上市時，由于尚未有足夠的數(shù)據(jù)證明生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性，建議將ＨＣＤ、ＨＣＰ、重組蛋白Ａ（rProtein A）或其他親和配基的殘留等納入原液注冊標(biāo)準(zhǔn)?？紤]到生物制品無法終端滅菌，需進行全過程的無菌控制，因此原液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)納入對微生物限度和內(nèi)毒素的控制，并符合藥典要求。

制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，除蛋白含量、純度及活性檢項外，需將關(guān)鍵輔料，如聚山梨酯８０含量，納入注冊標(biāo)準(zhǔn)。同時，申請人應(yīng)按照2020年版《中華人民共和國藥典》制劑通則中相應(yīng)劑型的要求，納入常規(guī)檢項，有不適用的檢項，應(yīng)提供充分的研究資料予以支持。對于使用注射筆包裝的產(chǎn)品，需開展與注射筆相關(guān)的功能性檢測，如劑量準(zhǔn)確度。

申報資料中應(yīng)提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可接受限度擬定的依據(jù)。通常應(yīng)依據(jù)多批歷史批次的放行、穩(wěn)定性檢測數(shù)據(jù)，特別是關(guān)鍵臨床研究用批次的相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)合安全性數(shù)據(jù)，擬定可接受標(biāo)準(zhǔn)限度。如使用了統(tǒng)計學(xué)工具，需說明其科學(xué)性和適用性。

在申報上市時，需開展注冊檢驗和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。為縮短因檢驗引發(fā)的審評時限的延長，在新的《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定新藥上市申請可以進行前置檢驗，但前置檢驗可能存在注冊標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)增項或因方法修訂啟動二次檢驗或復(fù)核。建議申請人開展充分的質(zhì)量研究，制定全面合理的質(zhì)量控制策略。對于放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)加強申報前與國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的溝通交流，盡量避免二次檢驗或復(fù)核。

2.3.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更歷史不清晰

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更歷史不清晰會導(dǎo)致數(shù)據(jù)分析的可靠性存疑，特別是當(dāng)方法變更前后檢測結(jié)果出現(xiàn)差異時，將不能準(zhǔn)確判斷產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性概況。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在研發(fā)期間的變更，符合藥物研發(fā)的一般規(guī)律［１１］ 。申報資料中應(yīng)列明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在臨床試驗期間的變更歷史。對于涉及定量檢測項目的分析方法變更的，除分析方法驗證資料外，應(yīng)提供變更前后分析方法橋接研究資料，對變更前后的檢測數(shù)據(jù)進行橋接。

需關(guān)注的是，當(dāng)生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時，建議使用相同方法獲得的研究數(shù)據(jù)進行變更前后樣品的可比性研究。當(dāng)穩(wěn)定性研究中途發(fā)生分析方法變更，且變更前后檢測結(jié)果出現(xiàn)較大差異時，需進行充分的風(fēng)險評估，必要時需重新開展穩(wěn)定性研究。

2.3.3 分析方法驗證不充分

所有的分析方法均應(yīng)經(jīng)過完整的方法學(xué)驗證，相關(guān)驗證應(yīng)符合2020年版《中華人民共和國藥典》分析方法驗證指導(dǎo)原則的要求。

在申報資料中常出現(xiàn)分析方法驗證不充分的情況，主要體現(xiàn)在未對所有定量分析方法開展驗證。例如：ＳＥＣ?ＨＰＬＣ 方法檢測樣品純度，對主峰和聚體進行定量測定。在分析方法驗證時，除專屬性、耐用性外，應(yīng)分別對主峰和聚體開展準(zhǔn)確度、精密度和線性范圍的驗證?？赏ㄟ^特定的強制降解條件，獲得含有高比例聚體的樣品，開展相關(guān)驗證研究。

另外存在驗證表述不規(guī)范的問題，理論上檢測的線性范圍應(yīng)與檢測結(jié)果報告的單位保持一致，具體見表３。

2.4 穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定性研究是為藥品的貯藏條件確定和有效期的制定提供依據(jù)。穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)應(yīng)能夠明確產(chǎn)品在不同條件下的降解途徑和降解趨勢和雜質(zhì)譜，且還能夠支持最終原液暫存期擬定，為其生產(chǎn)、包裝、運輸和使用條件的擬定提供數(shù)據(jù)支持。目前穩(wěn)定性研究存在的主要問題是：有效期擬定依據(jù)不足和使用中穩(wěn)定性研究缺陷。

2.4.1 制劑有效期的擬定

申報上市時，制劑有效期的擬定是pre-NDA 溝通交流中較多的問題之一。有效期擬定的依據(jù)不足主要體現(xiàn)在：① 參考化學(xué)藥品進行有效期外推。② 制劑實時穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有限，且無可橋接的研究數(shù)據(jù)。

原則上，制劑有效期的確定應(yīng)根據(jù)多批次可代表商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)制劑的長期穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)來擬定。如果在穩(wěn)定性研究批次之后，生產(chǎn)工藝又發(fā)生了變更，且不能獲得變更后批次的完整長期穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)時，則須評價穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的代表性，進行穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的橋接。由于生物制品的穩(wěn)定性有時并不是線性變化的［１２］ ，因此當(dāng)前尚不接受穩(wěn)定性的外推。

根據(jù)ＩＣＨ Ｑ５Ｅ，若變更前后樣品具有分析可比性，可以橋接變更前的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)作為有效期擬定的依據(jù)［１３］ 。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)橋接需滿足３ 個條件：① 穩(wěn)定性可比性研究應(yīng)能明確產(chǎn)品降解途徑，并觀察到較為明顯的降解趨勢。② 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性具有分析可比性，如果質(zhì)量或穩(wěn)定性有差異的，即使不會影響產(chǎn)品臨床安全有效性，但由于差異的存在，仍不能進行長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的橋接。③ 在擬定有效期時，需要有多批次的研究數(shù)據(jù)作為支持，以證明批間一致性。如果橋接的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)只有１ 批，由于不能支持批間一致性，則仍不能橋接變更前的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。

2.4.2 使用中穩(wěn)定性研究缺陷

使用中穩(wěn)定性研究缺陷通常是研究樣品缺乏代表性或考察指標(biāo)缺陷。

對于需要復(fù)溶、稀釋或長時間滴注給藥的制劑，經(jīng)過配制／ 稀釋等處理，會破壞原有的處方組成，因此需要開展使用中穩(wěn)定性研究。在上市申報時，應(yīng)使用可代表商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)制劑有效期末的樣品開展使用中穩(wěn)定性研究。研究條件應(yīng)模擬實際使用的最差條件，如覆蓋不同稀釋濃度、最長給藥時間、最差環(huán)境溫度等?？疾祉椖砍a(chǎn)品質(zhì)量（通常包括外觀、不溶性微粒、蛋白含量和純度）外，還需關(guān)注微生物安全性。由于開瓶復(fù)溶或稀釋破壞了制劑的無菌狀態(tài)，因此建議開展微生物挑戰(zhàn)實驗，明確在開瓶使用情況下，制劑可維持微生物安全性的時間限度。擬定的使用時間，應(yīng)在制劑可維持微生物安全性的時間限度范圍內(nèi)，并留有一定的余量。如未進行微生物挑戰(zhàn)研究，則需對制劑的使用條件進行相應(yīng)的限制，如規(guī)定需在無菌條件下配制等。

3 總結(jié)

藥學(xué)申報資料，應(yīng)能充分體現(xiàn)申請人對產(chǎn)品質(zhì)量和工藝?yán)斫獾纳疃?，并?yīng)明確對產(chǎn)品工藝和質(zhì)量的整體控制策略。藥學(xué)研究應(yīng)符合ＩＣＨ 指導(dǎo)原則和《中華人民共和國藥典》的相關(guān)要求并參考其他已實施的藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則進行。對于所用研究方法與當(dāng)前已實施的指導(dǎo)原則有差異或現(xiàn)有指導(dǎo)原則不適用的，應(yīng)說明所選方法的科學(xué)性，并提供充足的數(shù)據(jù)支持。同時，建議申請人重視與監(jiān)管機構(gòu)的溝通交流，提高申報資料質(zhì)量，使得更好的、亟需的藥品能及時惠及患者。