摘要：隨著生物制藥技術(shù)的不斷進步，全球生物制品市場規(guī)模持續(xù)擴大，生物制品的創(chuàng)新和發(fā)展已成為健康中國戰(zhàn)略的重要組成部分。在該背景下，生物制品的質(zhì)量控制顯得尤為重要。質(zhì)量控制不僅關(guān)乎公眾健康和安全，還直接關(guān)系到產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展和國際競爭力。質(zhì)量控制實驗室作為企業(yè)質(zhì)量體系的核心，通過嚴(yán)格的檢測和分析，確保產(chǎn)品符合高標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量要求，從而保障公眾健康、推動產(chǎn)業(yè)進步和提升國際競爭力。本研究通過系統(tǒng)梳理生物制品質(zhì)量控制實驗室的核查要素和典型缺陷，揭示生物制品質(zhì)量管理體系中的關(guān)鍵控制點和常見問題，為監(jiān)管機構(gòu)提供科學(xué)依據(jù)，助力企業(yè)建立和維護高質(zhì)量的質(zhì)量管理體系，確保生物制品的安全性和有效性，保障公眾健康，促進產(chǎn)業(yè)的持續(xù)改進和技術(shù)創(chuàng)新，推動行業(yè)整體水平的提升。
關(guān)鍵詞：生物制品；生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；要點；缺陷

中圖分類號：R284.1 R917.101
文獻標(biāo)識碼：A
文章編號：1004-5503(2025)05-0636-05
DOI:10.13200/j.cnki.cjb.004487

生物制品是指以微生物、細(xì)胞、動物或人源組織和體液等為起始原材料，采用生物學(xué)技術(shù)制成，用于預(yù)防、治療和診斷人類疾病的制劑，可分為預(yù)防用生物制品、治療用生物制品以及按生物制品管理的體外診斷試劑，包括生物技術(shù)藥物、微生態(tài)制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、診斷制品等^[1]。隨著生物制藥技術(shù)尤其是重組技術(shù)等新技術(shù)的發(fā)展，生物制品的市場規(guī)模在全球范圍內(nèi)均呈現(xiàn)持續(xù)增長的趨勢^[2]。生物制品生產(chǎn)已成為關(guān)系國計民生、國家安全的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，其創(chuàng)新發(fā)展是健康中國建設(shè)的重要內(nèi)容^[3]。

生物制品源自活體生物，生產(chǎn)工藝復(fù)雜且周期較長。由于原料和輔料來源多樣，且產(chǎn)品組分無法進行嚴(yán)格的終端理化處理，使得外源因子，尤其是潛在的病毒和微生物污染，成為質(zhì)量控制中的重大挑戰(zhàn)^[4]。生物制品作為高風(fēng)險醫(yī)藥產(chǎn)品，其質(zhì)量控制直接關(guān)系到藥品規(guī)范生產(chǎn)、藥品質(zhì)量以及臨床使用的安全性和有效性。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GoodManufacturing Practice of Medical Products，GMP）對生物制品的質(zhì)量控制已進行明確要求^[5]，同時《中國藥典》三部（2020版）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)也在持續(xù)提高^[1]，而質(zhì)量控制實驗室作為企業(yè)質(zhì)量體系的核心單元，承擔(dān)著從原材料入廠至成品放行的全流程質(zhì)量把控職責(zé)，需要關(guān)注其在運行過程中的不足和改進方向。本文基于近年生物制品行業(yè)監(jiān)管檢查的實踐經(jīng)驗，系統(tǒng)梳理了質(zhì)量控制實驗室的核查要素和典型缺陷，旨在為監(jiān)管機構(gòu)開展針對性檢查提供方向，為生物制藥企業(yè)構(gòu)建符合法規(guī)要求的質(zhì)量管理體系提供參考。同時，重點剖析實驗室布局設(shè)計、檢驗方法驗證、數(shù)據(jù)完整性管理等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的合規(guī)性要求，并通過對典型缺陷案例的深入分析，闡明當(dāng)前行業(yè)存在的共性問題和改進方向。

1 質(zhì)量控制檢查要點

根據(jù)我國 GMP 對質(zhì)量控制的相關(guān)規(guī)定，結(jié)合歐盟無菌附錄關(guān)于質(zhì)量控制的要求^[6]，概述總體的原則和技術(shù)要求。

1.1 人員

企業(yè)需要根據(jù)其產(chǎn)品特性和生產(chǎn)規(guī)模配置適當(dāng)數(shù)量和能力的質(zhì)量控制人員。應(yīng)重點關(guān)注：① 質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)具備足夠的管理實驗室的經(jīng)驗和資質(zhì)，以確保實驗室高效運作；② 檢驗人員需要接受與工作相關(guān)的實踐培訓(xùn)，并通過相應(yīng)考核，以確保其能夠勝任工作；③ 對于從事動物和微生物實驗的人員，其教育背景尤為重要，以確保能夠滿足相關(guān)檢驗的基本需求。

1.2 實驗室布局

合理的實驗室布局既是提高檢測效率與數(shù)據(jù)可靠性的基礎(chǔ)要素，也是構(gòu)建完整質(zhì)量控制鏈的基石性架構(gòu)，對生物制品生命周期管理的安全風(fēng)險防控與法規(guī)符合性具有決定性作用。應(yīng)重點關(guān)注：① 質(zhì)量控制實驗室與生產(chǎn)區(qū)分開，以避免混淆和交叉污染。實驗室設(shè)計應(yīng)滿足其預(yù)定用途，并提供足夠空間用于樣品的處理、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存；② 細(xì)胞、微生物和分子生物學(xué)實驗室應(yīng)完全分開，以防止相互干擾。微生物實驗室和分子生物學(xué)實驗室應(yīng)根據(jù)相關(guān)要求進行功能區(qū)域的分隔。水分室和高溫室應(yīng)單獨設(shè)立。在必要時，應(yīng)設(shè)置專門的儀器室，以保護靈敏度高的儀器，如質(zhì)譜和毛細(xì)管電泳等，免受靜電、振動、潮濕等外界因素的干擾；③ 對于有生物安全等級要求的實驗室，應(yīng)經(jīng)過衛(wèi)生相關(guān)部門的許可或備案。血液制品的血源檢測實驗室應(yīng)按照特殊要求單獨設(shè)置，以確保實驗的準(zhǔn)確性和安全性。

1.3 取樣與留樣

生物制品的取樣與留樣是其質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可確保在需要時能夠進行有效的質(zhì)量檢查和檢驗，保障產(chǎn)品質(zhì)量的可追溯性和穩(wěn)定性。應(yīng)重點關(guān)注：① 企業(yè)應(yīng)制定書面的取樣規(guī)程，涵蓋物料、中間產(chǎn)品、中間過程控制和成品的取樣，包括留樣的取樣。取樣操作應(yīng)使用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和工具，并嚴(yán)格按照規(guī)程進行，以確保取樣的準(zhǔn)確性和代表性；② 企業(yè)還應(yīng)建立規(guī)程，明確規(guī)定的使用、留樣量和留樣保存時間。物料和最終包裝的成品應(yīng)留有足夠的樣品，以備必要時進行檢查或檢驗。除最終包裝容器過大的成品外，成品的留樣包裝應(yīng)與最終包裝相同，以確保樣品的代表性；③ 留樣僅在有特殊目的時才能使用，如調(diào)查或處理投訴，使用前需獲得質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)。成品留樣應(yīng)定期觀察，以確認(rèn)產(chǎn)品在貨架期內(nèi)的外觀符合要求。

1.4 物料和產(chǎn)品的檢驗

藥品檢驗是質(zhì)量控制系統(tǒng)的重要一環(huán)，檢驗結(jié)果會直接影響企業(yè)對物料和產(chǎn)品質(zhì)量狀態(tài)的認(rèn)識及放行決策。應(yīng)重點關(guān)注：① 企業(yè)應(yīng)建立書面檢驗管理流程，確保檢驗操作、記錄和報告的規(guī)范性。檢驗操作嚴(yán)格按照規(guī)定執(zhí)行，確保檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性；② 檢驗過程中應(yīng)嚴(yán)格注意人、機、料、法、環(huán)各環(huán)節(jié)的規(guī)范性。人員應(yīng)經(jīng)過培訓(xùn)和考核，具備相應(yīng)的檢驗?zāi)芰?。儀器應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)和校準(zhǔn)，并在校準(zhǔn)有效期內(nèi)使用，以保證檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。實驗過程中的試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)符合要求并能溯源，以確保檢驗結(jié)果的可追溯性和可靠性。檢驗方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是經(jīng)注冊批準(zhǔn)的現(xiàn)行文本，檢驗操作規(guī)程的內(nèi)容與經(jīng)確認(rèn)或驗證的檢驗方法一致，以確保檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。實驗過程中必要的環(huán)境溫濕度應(yīng)符合要求，以保證實驗條件的穩(wěn)定性和一致性；③ 《中國藥典》三部（2020版）規(guī)定生物制品所用原材料和輔料的質(zhì)量控制應(yīng)符合生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制通則相關(guān)規(guī)定，以保證實驗條件的穩(wěn)定性和一致性。根據(jù)原材料和輔料的來源、生產(chǎn)以及對藥品潛在的毒性和外源因子污染風(fēng)險等，將藥品生產(chǎn)原材料和輔料分別按風(fēng)險等級從低到高分為4個等級進行管理，以保證實驗條件的準(zhǔn)確性和可靠性。

1.5 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理

標(biāo)準(zhǔn)品、對照品是指用于鑒別、檢查、含量測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，是用來檢查藥品質(zhì)量的一種特殊的專用量具，是測量藥品質(zhì)量的基準(zhǔn)。應(yīng)重點關(guān)注：① 參比品、標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)有明確的標(biāo)識，確保其信息完整和可追溯。生物制品參比品需充分表征，建立兩級參比品，并進行穩(wěn)定性和趨勢分析，主要用于放行和穩(wěn)定性檢測；② 企業(yè)如需自制其他工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)有相應(yīng)的記錄。

1.6 方法學(xué)驗證

分析方法的驗證通常包括多個項目和性能特征，以確保方法的可靠性和準(zhǔn)確性。一般驗證的分析項目包括鑒別試驗、雜質(zhì)測定（限度或定量分析）、含量測定（包括特性參數(shù)和含量/效價測定等），驗證的性能特征包括專屬性、準(zhǔn)確度、精密度（包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。核查的重點包括及時性、完整性、偏差和變更管理、數(shù)據(jù)的真實性與準(zhǔn)確性、評估過程的合理性。對于生物制品的生物活性或效價測定方法，驗證應(yīng)參考《中國藥典》三部（2020版）中的“生物制品生物活性/效價測定方法驗證指導(dǎo)原則”，以確保方法的科學(xué)性和合規(guī)性。

1.7 原始記錄

檢驗原始記錄是實驗過程中所有數(shù)據(jù)和觀察結(jié)果的完整記錄，以確保數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。原始記錄包括電子和紙質(zhì)記錄，電子和紙質(zhì)記錄并存的情況，應(yīng)明確基準(zhǔn)記錄的形式，應(yīng)重點關(guān)注：① 原始記錄直接記載在規(guī)定的記錄文件上，不得通過非受控的載體轉(zhuǎn)抄或轉(zhuǎn)錄；② 電子記錄的時間與系統(tǒng)時間的真實性、準(zhǔn)確性與一致性；③ 電子記錄數(shù)據(jù)應(yīng)能夠閱讀和打??；④ 數(shù)據(jù)應(yīng)定期備份，并且備份和恢復(fù)流程應(yīng)經(jīng)過驗證；⑤ 數(shù)據(jù)備份和刪除應(yīng)有相應(yīng)的記錄，確?？勺匪菪?；⑥ 經(jīng)人工輸入由應(yīng)用軟件處理獲得的電子數(shù)據(jù)，應(yīng)防止軟件功能與設(shè)置被隨意更改。

1.8 委托檢驗

委托檢驗需要以有效的委托檢驗合同或質(zhì)量協(xié)議為基礎(chǔ)，明確界定檢驗內(nèi)容和雙方的責(zé)任，應(yīng)重點關(guān)注：① 委托檢驗應(yīng)有明確的合同或質(zhì)量協(xié)議，詳細(xì)規(guī)定檢驗內(nèi)容和雙方責(zé)任；② 委托檢驗合同應(yīng)由企業(yè)質(zhì)量部負(fù)責(zé)人或相關(guān)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，確保合同的合法性和有效性；③ 受托方實驗室不得進行合同外、未經(jīng)批準(zhǔn)的變更。任何主要和關(guān)鍵的變更，受托方應(yīng)及時通知委托方，并在獲得委托方同意后方可實施。

1.9 微生物實驗室管理

微生物實驗室在生物制品的生產(chǎn)、質(zhì)量控制、研發(fā)和法規(guī)遵循等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，以確保生物制品的安全性、有效性和合規(guī)性。應(yīng)重點關(guān)注：① 實驗室應(yīng)有明顯的生物安全標(biāo)識和區(qū)域標(biāo)識，未經(jīng)許可的人員不得進入實驗室，以防止污染；②人流與物流分開，避免交叉污染，菌種處理、微生物鑒定和陽性對照室等帶菌房間與潔凈間完全分離，洗滌、烘干、滅菌室應(yīng)設(shè)有污染區(qū)和潔凈區(qū)；③ 所有設(shè)備應(yīng)定期檢定或校準(zhǔn)，并在確認(rèn)合格后使用。易污染的設(shè)備應(yīng)定期進行消毒和殺菌。滅菌鍋應(yīng)使用生物指示劑進行滅菌效力的確認(rèn)；④ 實驗室應(yīng)建立菌種管理的程序文件和記錄，涵蓋菌種的進出、收集、保藏、確認(rèn)試驗、傳代、使用以及銷毀等全過程，并保存相應(yīng)記錄。菌種應(yīng)定期轉(zhuǎn)種傳代，并進行純度、特性等關(guān)鍵指標(biāo)的確認(rèn)；⑤ 每批次培養(yǎng)基應(yīng)進行適用性檢查，培養(yǎng)基的滅菌、使用和儲存應(yīng)按照說明書或經(jīng)驗證的條件進行。培養(yǎng)基應(yīng)標(biāo)明開瓶日期和有效期，對滅菌后的培養(yǎng)基應(yīng)進行有效期確認(rèn)。

1.10 超標(biāo)結(jié)果（out of specification，OOS）

確保企業(yè)的OOS管理流程科學(xué)、規(guī)范，能夠及時識別和處理超出標(biāo)準(zhǔn)范圍的數(shù)據(jù)，有效防止類似問題的再次發(fā)生，保障產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性。應(yīng)重點關(guān)注：① 核查企業(yè)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化程序（SOP）中是否對OOS有明確、可操作的定義，并評價SOP中是否對相關(guān)超標(biāo)和超趨數(shù)據(jù)進行了合理分類，確保不同類型的OOS能夠正確識別和處理；② 結(jié)合企業(yè)的臺賬記錄，評估企業(yè)是否能夠有效識別存在的問題，確保所有OOS事件均被記錄和跟蹤；③ 核查企業(yè)是否建立OOS調(diào)查的SOP、程序和相關(guān)記錄，抽查企業(yè)實施的OOS調(diào)查事例是否按照相關(guān)SOP和程序進行，評估調(diào)查過程是否充分、合理，查看調(diào)查記錄是否全面、可追溯；④ 核查企業(yè)OOS調(diào)查的原因是否合理、恰當(dāng)，是否對根本原因進行了趨勢分析，并采取糾正預(yù)防措施，有效防止類似OOS再次發(fā)生。

1.11 數(shù)據(jù)可靠性

數(shù)據(jù)可靠性已成為全球藥品監(jiān)管機構(gòu)重點關(guān)注的領(lǐng)域，確保數(shù)據(jù)的真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯性是關(guān)鍵。應(yīng)重點關(guān)注：① 檢查是否存在多次實驗的情況，確保所有實驗數(shù)據(jù)均被記錄和報告，未選擇性使用數(shù)據(jù)，關(guān)注是否有異常情況未被記錄和報告，確保所有異常數(shù)據(jù)均能被及時發(fā)現(xiàn)和處理；② 檢查計算機化分析儀器的系統(tǒng)驗證、權(quán)限與分級管理、具有管理員權(quán)限人員所屬部門、密碼控制策略、電腦時間及時區(qū)鎖定情況、時間修改現(xiàn)象、數(shù)據(jù)輸入方式、審計追蹤功能等；③ 關(guān)注手動積分的管理規(guī)定、操作的合理性、積分參數(shù)與積分方法修改的規(guī)定及其合理性；④ 檢查穩(wěn)定性試驗的日期記錄，確保無修改日期補做試驗的情況，保證試驗數(shù)據(jù)的真實性和可靠性。

2 質(zhì)量控制缺陷分析

2.1 實驗室布局及管理相關(guān)問題

實驗室布局及管理問題對生物制品質(zhì)量控制的影響是多方面的，不僅會影響實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，還可能帶來生物安全風(fēng)險，進而影響產(chǎn)品的質(zhì)量和安全。現(xiàn)場檢查涉及的實驗室布局及管理相關(guān)問題主要集中在交叉污染、生物安全措施和管理規(guī)范等方面：① 多個實驗室區(qū)域未進行有效功能區(qū)域隔離，導(dǎo)致交叉污染的風(fēng)險較高；② 部分操作未按生物安全要求進行，存在潛在的生物安全風(fēng)險，可能對人員和環(huán)境造成威脅，如中間產(chǎn)品處理不當(dāng)、支原體檢查與細(xì)胞培養(yǎng)共用設(shè)備和破傷風(fēng)毒素處理不當(dāng)?shù)龋?/span>③ 樣品和菌種的存放、人員進出管理、廢棄物處理等方面存在不規(guī)范現(xiàn)象，可能導(dǎo)致樣品的混淆、實驗室環(huán)境的污染和病原體傳播。

2.2 實驗室文件相關(guān)問題

實驗室文件的規(guī)范性和完整性對確保生物制品的質(zhì)量至關(guān)重要。通過完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范檢驗記錄，可有效提升數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可追溯性，確保產(chǎn)品的安全性和有效性，同時滿足法規(guī)要求，降低合規(guī)性風(fēng)險。現(xiàn)場檢查涉及的實驗室文件相關(guān)問題主要集中在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和原始記錄等方面：① 部分企業(yè)在生物制品制備過程中存在關(guān)鍵檢查項目缺失（如細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度和外源因子等）或不符合藥典要求[7]的問題；② 企業(yè)關(guān)于原始數(shù)據(jù)存在不規(guī)范問題，主要包括原始記錄的不完整和不準(zhǔn)確，如鑒別試驗未注明對照品的來源，微生物相關(guān)試驗未注明標(biāo)準(zhǔn)菌株來源和菌株號信息等。

2.3 物料管理相關(guān)問題

物料管理在生物制品生產(chǎn)中是確保產(chǎn)品質(zhì)量的核心環(huán)節(jié)。完善的物料管理體系通過閉環(huán)控制，從源頭規(guī)避質(zhì)量風(fēng)險，是保障生物制品安全有效的基礎(chǔ)?，F(xiàn)場檢查涉及的物料管理相關(guān)問題主要集中在物料的控制標(biāo)準(zhǔn)、驗收、留樣管理及檢定菌管理等方面：① 企業(yè)對生物制品原料的管理存在不足，缺乏必要的控制標(biāo)準(zhǔn)；，如對支原體培養(yǎng)基未進行靈敏度測試，生物材料未基于風(fēng)險建立外源因子控制標(biāo)準(zhǔn)，氯化鈉等原材料未基于風(fēng)險建立安全性控制標(biāo)準(zhǔn)② 地高辛標(biāo)記檢測試劑盒、宿主細(xì)胞蛋白（host cell proteins，HCPs）檢測試劑盒、乙型肝炎病毒表面抗原診斷試劑盒在使用前未進行驗收；未制定牛血清白蛋白殘留量和紅霉素殘留量檢驗所需特殊試劑盒的驗收規(guī)定；③ 佐劑按中間產(chǎn)品留樣至產(chǎn)品放行，未按輔料進行留樣管理，將實驗室關(guān)鍵試劑作為非放行物料管理；④檢定菌管理規(guī)程未對所購買的商業(yè)化菌種凍干物的保存與使用進行規(guī)定。

2.4 方法學(xué)驗證相關(guān)問題

方法學(xué)驗證在生物制品質(zhì)量控制中具有不可替代的核心作用，是提升生物制品質(zhì)量控制水平的關(guān)鍵路徑?，F(xiàn)場檢查涉及的問題主要集中在產(chǎn)品檢測方法的驗證、病毒滅活驗證、蛋白質(zhì)含量方法專屬性驗證及加標(biāo)回收等方面：① 產(chǎn)品檢測方法未進行方法學(xué)驗證；② 方法學(xué)驗證項目不全、驗證未涵蓋實際樣本基質(zhì)。③病毒滅活驗證未開展分析方法驗證；④蛋白質(zhì)含量方法專屬性驗證缺少對純化前待測品中可能含有的菌體、發(fā)酵其他雜質(zhì)（如糖、核酸等）對檢測結(jié)果影響的驗證內(nèi)容；⑤加標(biāo)回收采用試劑盒“標(biāo)準(zhǔn)品”測定，未采用國家標(biāo)準(zhǔn)品進行加標(biāo)。

2.5 OOS 相關(guān)問題

OOS在生物制品質(zhì)量控制中具有關(guān)鍵作用，其有效管理直接關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量、患者安全和法規(guī)合規(guī)性?，F(xiàn)場檢查涉及的問題主要集中在OOS的記錄與處理、調(diào)查評估、糾正預(yù)防措施（Corrective Action and Preventive Action，CAPA）、人員培訓(xùn)及異常數(shù)據(jù)管理等方面：① 驗證測試結(jié)果超標(biāo)均作為驗證偏差進行記錄與處理，警戒限和糾偏限未制定，與歷史數(shù)據(jù)差距較大或獲得意想不到的結(jié)果也作為異常數(shù)據(jù)管理；②調(diào)查評估不充分、調(diào)查未啟動、未采取CAPA／CAPA措施有效性不足、調(diào)查記錄存在不足等，人員培訓(xùn)不足，不能有效區(qū)分、識別OOS、超出趨勢結(jié)果（out of trend，OOT）、異常數(shù)據(jù)（abnormal data，AD）；③OOS 調(diào)查后需啟動偏差調(diào)查的情況，未關(guān)聯(lián)相應(yīng)偏差；④血漿檢測未納入實驗室 OOS、OOT 管理；⑤異常情況記錄不足和審計追蹤日志管理不足。

2.6 委托檢驗相關(guān)問題

委托檢驗?zāi)軌驅(qū)崿F(xiàn)質(zhì)量管控與經(jīng)濟效益的雙重提升?，F(xiàn)場檢查涉及的問題主要集中在委托檢驗的現(xiàn)場審計、資質(zhì)評估、合同管理及結(jié)果評估等方面：①委托檢驗未按合同實驗室管理SOP對該檢測機構(gòu)進行現(xiàn)場審計；②部分項目委托檢驗單位無相關(guān)資質(zhì)，企業(yè)未對該委托外部機構(gòu)檢驗結(jié)果進行評估；③質(zhì)粒、慢病毒載體全序列測序委托外部機構(gòu)進行檢測，合同未包含擴增質(zhì)量較差的序列的拼接處理方式，也未對測序結(jié)果序列的拼接主體（外部委托單位或本公司）進行明確規(guī)定。

2.7 穩(wěn)定性考察相關(guān)問題

穩(wěn)定性考察是生物制品質(zhì)量控制的核心環(huán)節(jié)，其科學(xué)性與嚴(yán)謹(jǐn)性直接關(guān)系到產(chǎn)品安全性、有效性及法規(guī)符合性?，F(xiàn)場檢查涉及的問題主要集中在穩(wěn)定性考察方案、考察內(nèi)容、異常結(jié)果和趨勢分析等方面：①缺少穩(wěn)定性考察方案，現(xiàn)有方案僅規(guī)定考察項目，缺乏結(jié)果可接受程度、顯著差異判定方法標(biāo)準(zhǔn)及異常趨勢的處理等規(guī)定；②穩(wěn)定性考察選擇批次不合理，如涉及變更、偏差批次未考察，未將原液納入持續(xù)性穩(wěn)定性考察內(nèi)，減少持續(xù)穩(wěn)定性考察的有效性和安全性項目檢驗頻次；③企業(yè)未分析異常結(jié)果，對下降趨勢未設(shè)置，未匯總歷史數(shù)據(jù)，且未對批間一致性進行評估；④《穩(wěn)定性考察管理規(guī)程》參照《中國藥典》三部（2020版）《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》（9001）制定，未針對生物制品特點參照《中國藥典》三部（2020版）《生物制品穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》（9402）制定方案，如未考慮原液（液體制劑）與密閉系統(tǒng)的相互作用，《穩(wěn)定性考察管理規(guī)程》缺少數(shù)據(jù)評估和趨勢分析的相關(guān)要求和方法。

2.8 種子庫相關(guān)問題

種子庫作為生物制品生產(chǎn)的起始物料，其質(zhì)量控制直接影響最終產(chǎn)品的安全性、有效性及批間一致性?，F(xiàn)場檢查涉及的問題主要集中在主細(xì)胞庫、工作細(xì)胞庫、終末細(xì)胞傳代穩(wěn)定性、檢定用細(xì)胞來源及檢定記錄、細(xì)胞功能檢查及終末細(xì)胞檢定等方面：①主細(xì)胞庫、工作細(xì)胞庫、終末細(xì)胞傳代穩(wěn)定性未對測序結(jié)果進行比對評價；②檢定用細(xì)胞未提供來源證明資料，工作細(xì)胞庫未提供檢定記錄；③檢定用細(xì)胞未進行細(xì)胞功能檢查，即用于生物學(xué)活性、效力或效價測定的細(xì)胞，應(yīng)進行此項檢查，證明所用細(xì)胞能夠有效評價待測樣品質(zhì)量；④終末細(xì)胞檢定未按《生物制品生產(chǎn)檢定用動物細(xì)胞基質(zhì)制備及質(zhì)量控制》通則要求，僅進行雞胚（尿囊腔）和雞胚（卵黃囊）體內(nèi)接種檢測，未進行乳鼠和成年小鼠體內(nèi)接種檢測。

2.9 其他問題

現(xiàn)場檢查涉及的其他問題主要集中在檢驗規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)、試劑和標(biāo)準(zhǔn)品管理、儀器校準(zhǔn)、維護和原始記錄信息等方面：①實際檢驗與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、SOP規(guī)定不符；部分檢驗規(guī)程描述可操作性差、與《中國藥典》規(guī)定不一致且未進行對比驗證；②未制定試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品、對照品的檢查管理規(guī)程；將標(biāo)準(zhǔn)品分裝使用，但未對分裝后標(biāo)準(zhǔn)品的穩(wěn)定性進行考察；③儀器校準(zhǔn)參數(shù)未涵蓋實際檢測需要使用的參數(shù)；儀器發(fā)生圖譜異常、圖譜峰型塌陷、波動峰、干擾峰、電信號峰、氣泡峰、基線波動、空白污染等異常事件非常頻繁，實驗人員對儀器的使用、維護、保養(yǎng)以及方法本身的適宜性未有效評估和改善；④原始記錄缺少關(guān)鍵的儀器設(shè)備信息、標(biāo)準(zhǔn)品信息、動物來源、原始數(shù)據(jù)和原始圖譜。

3 小結(jié)

本文通過對生物制品質(zhì)量控制實驗室的核查要點的系統(tǒng)梳理和典型缺陷的深入剖析，揭示了質(zhì)量管理體系運行中的關(guān)鍵控制環(huán)節(jié)。從人員資質(zhì)至實驗室布局，從方法學(xué)驗證至數(shù)據(jù)可靠性管理，每個環(huán)節(jié)的規(guī)范操作均直接影響檢驗結(jié)果的科學(xué)性和產(chǎn)品的質(zhì)量評價。核查過程中存在的交叉污染風(fēng)險、方法驗證不充分、數(shù)據(jù)管理缺陷等現(xiàn)象，反映出部分企業(yè)在質(zhì)量意識、風(fēng)險管控和技術(shù)能力方面仍需提升。建議企業(yè)建立“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念，通過完善人員培訓(xùn)體系、優(yōu)化實驗室功能區(qū)劃、強化電子數(shù)據(jù)審計追蹤等措施提升質(zhì)量管理水平。隨著國家對生物制品監(jiān)管要求的持續(xù)升級，質(zhì)量控制實驗室需根據(jù)法規(guī)條例要求進行技術(shù)應(yīng)用和質(zhì)量體系動態(tài)管理，確保在復(fù)雜檢驗需求下始終維持可靠的質(zhì)控能力。監(jiān)管部門也應(yīng)針對行業(yè)共性問題制定指導(dǎo)原則，推動生物制品質(zhì)量管理工作向科學(xué)化、精細(xì)化方向持續(xù)發(fā)展。