近日，Tvardi Therapeutics公布了STAT3抑制劑TTI-101治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）的Ⅱ期臨床REVERT-IPF最新數(shù)據(jù)。試驗結(jié)果顯示，相比安慰劑，TTI-101不僅未能改善IPF患者的肺功能—FVC（用力肺活量），且有著相當高的停藥率。這基本宣告該項臨床徹底失敗，市場對此消息反應十分劇烈，Tvardi股價當日暴跌了84%，至6.25美元。Tvardi表示，將繼續(xù)評估數(shù)據(jù)，以決定下一步行動。TTI-101是一種口服小分子STAT3抑制劑，可特異性阻斷pY-STAT3。STAT3是多種細胞因子、干擾素、激素、生長因子和集落刺激因子下游的多功能轉(zhuǎn)錄因子，是哺乳動物細胞中發(fā)現(xiàn)的7個STAT家族成員之一，其在許多炎癥和纖維化疾病的發(fā)病機制中起著重要作用。
之前，TTI-101已獲得FDA授予治療IPF的孤兒藥資格認定以及快速通道認定。
REVERT-IPF是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗，共計入組了88名IPF患者，其被隨機分配接受400mg TTI-101（n=30）、800mg TTI-101 （n=29）、安慰劑（n=29）的治療，其中有58%的患者接受了TTI-101+Ofev（一種已獲批IPF藥物）的聯(lián)合治療。試驗結(jié)果顯示：400mg、800mg TTI-101組患者的停藥率分別為56.7%和62.1%，而安慰劑組的停藥率僅為10.3%。對于停藥率，公司表示主要是由胃腸道不良事件引起的，并且指出“TTI-101+Ofev”聯(lián)用組患者的停藥率和不良事件發(fā)生率更高。療效上更加令人失望，400mg和800mg TTI-101組中，分別有39%和44%的患者的肺功能指標（FVC）有所改善，而安慰劑組有41%，治療組與安慰劑組之間沒有達到統(tǒng)計學顯著差異。
更加糟糕的信號是，TTI-101組患者的肺功能惡化速度似乎比安慰劑組更快，第12周時，安慰劑組患者的FVC平均下降22.2mL，而TTI-101兩個劑量組的分別下降了61.1 mL和102.8mL。
- FVC（用力肺活量）是指一個人在最大吸氣后，盡可能快速且用力地呼氣，所能呼出的全部氣體總量。其下降幅度越大，意味著患者的肺功能下降的越厲害。
總體而言，在該臨床中都沒有觀察到TTI-10的益處。雖然公司未表示放棄該適應癥的開發(fā)，但是基于這樣的臨床結(jié)果，未來基本很難再往下推進了。這個臨床失敗也是Tvardi上市之后遇到第一個重大打擊。今年4月，Tvardi通過與Cara Therapeutics公司反向合并成功在納斯達克上市。市場如此劇烈的反應，另一方面也凸顯了對公司全面押注在STAT3抑制劑賽道的擔憂。Tvardi于2017年成立，專注于小分子STAT3抑制劑的開發(fā)，覆蓋癌癥、慢性炎癥性疾病以及纖維化疾病等領(lǐng)域。Tvardi融到的錢不算多，至今公開完成的融資（除了IPO）有兩輪，包括2018年的的A輪（900萬美元），2021年的B輪融資（7400萬美元）。
而一直以來，Tvardi推進的管線也只有兩條—TI-101和TTI-109。
TTI-109是TTI-101的前藥，是Tvardi開發(fā)的二代口服小分子STAT3抑制劑，旨在提高水溶性與口服生物利用度，解決TTI-101胃腸道耐受性差、高停藥率的問題。今年6約，公司已經(jīng)向FDA提交了ND申請，計劃首先在健康志愿者中開展Ⅰ期試驗。除了IPF之外，Tvardi還開發(fā)了TTI-101的另一個適應癥肝細胞癌，目前已推進到了Ⅰb/Ⅱ期臨床階段，公司預計2026年上半年公布頂線數(shù)據(jù)。除了面臨針對STAT3抑制劑前景的質(zhì)疑之外，Tvardi可能也要面臨錢的問題，從財務狀況看來，公司的資金也是較為緊張的，截止2025年6月30日，公司現(xiàn)金、現(xiàn)金等價物和短期投資合計約為4100萬美元，預計維持運營到2026年第四季度。
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