近日，美國(guó)華盛頓大學(xué)病理與免疫學(xué)系Kodi S. Ravichandran和Pavel N. Zakharov團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表了題為Efferocytic remodelling of pancreatic isletmacrophages by limited β-cell death的研究文章。該研究鑒定一群由有限β細(xì)胞死亡誘導(dǎo)的胰島內(nèi)胞葬相關(guān)巨噬細(xì)胞，該亞群通過IGF1-IGF1R軸重塑胰島內(nèi)CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)為無(wú)能狀態(tài)進(jìn)而抑制自身免疫，為I型糖尿病提供新的防治策略。為了檢測(cè)胰島內(nèi)胞葬作用，作者使用高分辨共聚焦原位可視化胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞（F4/80+）?？紤]到穩(wěn)定狀態(tài)下胰島內(nèi)胞葬作用較少，作者使用單次低劑量STZ（STZlow）誘導(dǎo)β細(xì)胞死亡。在STZlow小鼠，胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞出現(xiàn)明顯死亡的β細(xì)胞（insulin+cleaved caspase 3+）；電鏡結(jié)果同樣證實(shí)此現(xiàn)象。然而，低劑量STZ注射后12小時(shí)，乃至10天后，胰島內(nèi)總巨噬細(xì)胞數(shù)量與對(duì)照組無(wú)差別。隨后，作者使用scRNA-seq檢測(cè)STZlow小鼠內(nèi)免疫細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組和STZlow小鼠胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞均是最主要的免疫細(xì)胞。UMAP分析指出胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞分為5群，其中Mac-4群表達(dá)Mertk (編碼MERTK)、Cd9和Lgals3（編碼Gal-3)，均與胞葬作用有關(guān)，作者將其定義為e-Mac。相比于對(duì)照組，e-Mac數(shù)量在STZlow小鼠胰島內(nèi)增加。體外共培養(yǎng)證實(shí)死亡的β細(xì)胞誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞胞葬表型。單核/巨噬細(xì)胞特異性Mertk敲除可以廢除死亡β細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)作用?？傊?/span>死亡β細(xì)胞促進(jìn)巨噬細(xì)胞胞葬表型的獲得，且此過程依賴凋亡細(xì)胞的磷脂酰絲氨酸和巨噬細(xì)胞的MERTK表達(dá)。緊接著，作者使用NOD小鼠同樣發(fā)現(xiàn)e-Mac，且這群細(xì)胞隨著疾病加重逐漸丟失，提示e-Mac與自身免疫的負(fù)向關(guān)系。更明顯的是，4周齡NOD小鼠單次低劑量STZ注射誘導(dǎo)e-Mac，可以延遲NOD自身免疫性糖尿病的發(fā)展，提示有限的β細(xì)胞死亡可能抑制糖尿病自身免疫。考慮到CD4+T細(xì)胞在糖尿病自身免疫中的重要作用，作者檢測(cè)是否胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞可以激活CD4+T細(xì)胞。共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞活化CD4+T細(xì)胞。有趣的是，STZlowNOD小鼠的巨噬細(xì)胞也能以類似的程度激活CD4+T細(xì)胞。然而，轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序揭示STZlowNOD小鼠胰島巨噬細(xì)胞活化的CD4+T細(xì)胞顯著不同于對(duì)照組激活的CD4+T細(xì)胞。e-Mac富集的胰島巨噬細(xì)胞顯著誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞無(wú)能相關(guān)基因和通路的激活，如Nt5e、Izumo1r和Zbtb32。在體內(nèi)，scRNA-seq分析同樣表明4周齡STZlow造模引起胰島內(nèi)無(wú)能樣CD4+T細(xì)胞比例增加，且此效應(yīng)具有長(zhǎng)期效應(yīng)。總之，這些數(shù)據(jù)表明胞葬相關(guān)巨噬細(xì)胞可以重塑胰島浸潤(rùn)的CD4+T細(xì)胞為無(wú)能狀態(tài)。NicheNet分析表明巨噬細(xì)胞分泌的IGF1與無(wú)能樣CD4+T細(xì)胞的IGF1R互作溝通胞葬巨噬細(xì)胞-無(wú)能樣CD4+T細(xì)胞的通訊。最后，團(tuán)隊(duì)獲得人源胰島。免疫熒光發(fā)現(xiàn)人胰島內(nèi)同樣存在CD68+巨噬細(xì)胞表達(dá)Gal-3，即e-Mac。與此同時(shí)，scRNA-seq和流式分析進(jìn)一步證實(shí)人胰島內(nèi)存在e-Mac，表明e-Mac是巨噬細(xì)胞較為保守的存在亞群。綜上所述，這項(xiàng)研究揭示有限少量的β細(xì)胞死亡誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞胞葬，后者通過IGF1-IGF1R重塑胰島浸潤(rùn)C(jī)D4+T細(xì)胞為無(wú)能狀態(tài)，進(jìn)而抑制糖尿病自身免疫。該研究不僅解析少量β細(xì)胞死亡延緩糖尿病的生物學(xué)機(jī)制，也為治療I型糖尿病給出非免疫抑制的策略方法。https://doi.org/10.1038/s41586-025-09560-4
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