Q：（問題不全）包衣參數(shù)如蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速的變更如何判斷變更分級(jí)？

A：對(duì)于一般口服固體制劑包衣蠕動(dòng)泵參數(shù)可能就對(duì)制劑關(guān)鍵質(zhì)量沒有影響，而對(duì)于剛才我在我宣講過程中舉一個(gè)例子，就類似緩控釋制劑中膜控型緩控釋制劑的話，可能包衣參數(shù)包括包衣蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速有可能影響關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)。所以對(duì)于不同的劑型，不同的生產(chǎn)工藝，相同的工藝參數(shù)可能對(duì)制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性影響程度就不一樣，所以還是根據(jù)不同的劑型特點(diǎn)，不同的生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)過程，企業(yè)綜合去評(píng)估這件事情。

Q：關(guān)于變更制劑生產(chǎn)過程相同和不同設(shè)計(jì)和工作原理的生產(chǎn)設(shè)備，此處的生產(chǎn)設(shè)備是否包括內(nèi)包裝設(shè)備，比如泡罩包裝設(shè)備？

A：這里所指的生產(chǎn)設(shè)備肯定是包括所有的生產(chǎn)過程的所有設(shè)備。但是這里我還是要強(qiáng)調(diào)一件事情，變更指導(dǎo)原則提到的變更設(shè)備的這些生產(chǎn)設(shè)備，還只是生產(chǎn)設(shè)備的單一變更，如果涉及到工藝或其它工藝參數(shù)的一些變更的話，還是要去按照關(guān)聯(lián)變更這個(gè)角度去進(jìn)行相關(guān)的研究和確定這個(gè)變更分級(jí)。

Q：還有一個(gè)企業(yè)提到關(guān)于制劑重大變更是否必須先完成BE再提補(bǔ)充申請(qǐng)？

A：這個(gè)還是根據(jù)企業(yè)自己評(píng)估，如果需要進(jìn)行研究，可以先行進(jìn)行BE試驗(yàn)然后再申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。如果企業(yè)沒有進(jìn)行BE試驗(yàn)而申報(bào)了補(bǔ)充申請(qǐng)，經(jīng)我們中心進(jìn)行審評(píng)認(rèn)為，可能還要通過BE來證明變更前后的一致性的話，還是可能會(huì)發(fā)BE通知書。比如對(duì)比下來，變更前后的溶出曲線不一致的情況下也有可能直接不批準(zhǔn)處理。

Q：解答幾個(gè)關(guān)于規(guī)格變更的一些問題。其中有一個(gè)企業(yè)問到，他們有0.3克和0.15克規(guī)格的片劑，現(xiàn)在開發(fā)了與參比制劑一致的0.5克規(guī)格。請(qǐng)問是按照一致性評(píng)價(jià)增加規(guī)格申報(bào)還是按照四類仿制藥申報(bào)？

A：如果你的企業(yè)已經(jīng)有了0.3克和0.15克規(guī)格的話，而且根據(jù)增加規(guī)格定義來講的話，如果是與參比制劑產(chǎn)品也是有0.5克規(guī)格的話，是可以按照增加規(guī)格申報(bào)的。但是對(duì)于是否能不能按照一致性評(píng)價(jià)的話，這個(gè)應(yīng)該不屬于技術(shù)范疇，可能還涉及到一些程序程序上的問題，這可能我解答不了。
A：這個(gè)我再稍微補(bǔ)充一句，請(qǐng)大家關(guān)注一下我們中心網(wǎng)站，可能要發(fā)布一些共性問題的解答，其中有一個(gè)問題是涉及到了在增加規(guī)格的同時(shí)是不是可以申請(qǐng)一致性評(píng)價(jià)。目前來看，這條通道是通的。就是剛才那位代表提到的，增加規(guī)格的同時(shí)是不是能報(bào)一致性評(píng)價(jià)？現(xiàn)在這個(gè)通道應(yīng)該是通的了。大家關(guān)注我們中心網(wǎng)站的共性問題的發(fā)布。

Q：我接下來回答幾條關(guān)于包材變更的相關(guān)問題。有一個(gè)代表提到，已上市的普通化學(xué)注射劑，玻璃瓶由低硼硅變成為中硼硅，請(qǐng)問是屬于重大變更還是中等變更。

A：我們?cè)谝焉鲜泻蟮乃幤纷兏ぷ髦械淖谥际撬幤返馁|(zhì)量和安全性有提高或者不降低原有的藥品的質(zhì)量和安全性。它是一個(gè)低硼硅變成為中硼硅，可能是一個(gè)降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)變更。但是在分類里面，屬于包裝材質(zhì)的變更，它是一個(gè)重大變更，這一類的變更趨勢(shì)還是需要進(jìn)行一個(gè)相容性的研究?？赡軙?huì)有代表是否會(huì)想到如果要進(jìn)行中硼硅變更為低硼硅，那這類變更，我們出于藥品的質(zhì)量安全性的考慮?？赡苁遣惶ㄗh的。

Q：生產(chǎn)大容量注射劑直接接觸藥品內(nèi)包材為PVC的材料的塑料袋，原所有的藥品品種膜袋均采用了供應(yīng)商一，現(xiàn)在其中一個(gè)上市品種的膜袋已新增了供應(yīng)商二?，F(xiàn)在所有其他同類的上市品種的包裝袋也擬新增供應(yīng)商二。請(qǐng)問是否需要就其余品種新增供應(yīng)商二，按新法規(guī)要求進(jìn)行變更備案。

A：包裝材料的變更是按品種管理的，每一個(gè)品種管理的，不是按同一類品種管理的，同一類品種可能都是一系列的注射劑。如果有一些組成成分和濃度的不一樣，并不代表其中一個(gè)變更了包材供應(yīng)商獲得批準(zhǔn)之后，這一系列品種就可以豁免變更申請(qǐng)。還是需要對(duì)其他的不同品種分別進(jìn)行供應(yīng)商二的新增申報(bào)。在具體的研究的時(shí)候，包括提供研究資料的時(shí)候，如果說這一類的注射劑有相似之處，它的濃度或者組成成分有相似的話，之前變更的那個(gè)品種它的濃度，比如說組成比較復(fù)雜，濃度比較高的話，那可能對(duì)于其它類似品種的變更的研究是有一個(gè)參考作用的，那你在提供其他品種變更的研究資料的時(shí)候，也可以提供一部分之前那個(gè)變更研究的類似資料。

Q：直接接觸藥品的內(nèi)包袋PVC塑料袋，標(biāo)簽有印刷工藝及油墨改為噴墨打印，油墨為食用級(jí)，但未用于已上市品種，請(qǐng)問屬于哪類變更？

A：我先試著解答一下，如果有不當(dāng)?shù)牡胤?，?qǐng)各位老師再補(bǔ)充。如果注射劑是軟袋包裝，并且噴墨的油墨未在已上市同類包裝中使用的話，那由于油墨在硬袋軟袋上有可能會(huì)有成分的遷移，并且這個(gè)油墨沒在已上市藥品中使用的話，我們對(duì)于安全性是有擔(dān)憂的，那建議這一類的風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)比較大的，建議進(jìn)行一個(gè)比較全面的研究工作。

Q：還有一些是關(guān)于生產(chǎn)場(chǎng)地的，問題比較多，其實(shí)很多生產(chǎn)場(chǎng)地的問題都是涉及到法規(guī)和程序的問題。作為我們技術(shù)審評(píng)部門，可能不能完全對(duì)這些問題進(jìn)行全面的解答。那我試著回答這些問題，如果說有不當(dāng)或者不完全的地方，請(qǐng)各位老師補(bǔ)充。由于生產(chǎn)場(chǎng)地的變更以后的監(jiān)管主體是省局，還請(qǐng)省局領(lǐng)導(dǎo)進(jìn)行補(bǔ)充。

有一個(gè)問題，公司即將變更已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地，有的尚未通過一次性評(píng)價(jià)，目前國家藥監(jiān)部門未確定參比制劑，因以前的指導(dǎo)原則修訂稿中提到，變更后產(chǎn)品應(yīng)與參比制劑進(jìn)行對(duì)比研究。而現(xiàn)行的變更技術(shù)指導(dǎo)原則中僅提到變更前后產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究。請(qǐng)問，按現(xiàn)行的指導(dǎo)原則理解，變更前產(chǎn)品是指生產(chǎn)場(chǎng)地變更前的產(chǎn)品嗎？

A：如果說按照指南，在生產(chǎn)場(chǎng)地變更的時(shí)候進(jìn)行變更前后產(chǎn)品對(duì)比的話，如果變更前的產(chǎn)品已經(jīng)是通過一致性評(píng)價(jià)，那可以選擇變更前的產(chǎn)品進(jìn)行藥學(xué)的對(duì)比。如果變更前的品種沒有通過性一致性評(píng)價(jià)，那變更是基于質(zhì)量安全性的提高，和原研的一致性。建議還是選擇參比制劑或者原研進(jìn)行研究。

Q：研發(fā)是一個(gè)全資子公司，現(xiàn)在我們想生產(chǎn)企業(yè)兼并到研發(fā)機(jī)構(gòu)成為一個(gè)公司，兼并之前這個(gè)研發(fā)公司是沒有生產(chǎn)資質(zhì)還有質(zhì)量管理體系的，那我們的產(chǎn)品要怎么樣轉(zhuǎn)移到新公司？也是通過持有人變更來申請(qǐng)變更到新公司去嗎？

A：你是說原來產(chǎn)品是屬于生產(chǎn)企業(yè)的，現(xiàn)在要把這個(gè)生產(chǎn)企業(yè)作為一個(gè)委托生產(chǎn)廠，然后由總公司來一起作為持有人，或者由原來的研發(fā)的機(jī)構(gòu)來做持有人，是這個(gè)意思嗎？

Q：不是，是生產(chǎn)企業(yè)要兼并到研發(fā)公司成為一個(gè)公司。

A：成為一個(gè)公司的話，是不是就沒有體現(xiàn)出來持有人的變化？

Q：最終公司名稱還是沿用研發(fā)企業(yè)的公司名稱。

A：你這個(gè)問題比較有有個(gè)性化，而且也涉及到一些監(jiān)管方面的。在變更管理辦法的附件四，是發(fā)了上市許可持有人變更申報(bào)資料要求，然后持有人變更也是要報(bào)到國家來進(jìn)行審批。我理解您剛才說的這個(gè)情況，持有人變更申請(qǐng)路徑可能還需要報(bào)到國家來，具體的申報(bào)資料的要求建議就按照變更管理辦法附件四要求來。但是前提條件還是要判斷一下您的這個(gè)變更到底是屬不屬于持有人變更的范疇，我覺得還需要再斟酌一下。

Q：關(guān)于已上市變更管理辦法里面過渡期的問題，為了產(chǎn)品銷售不中斷，持有人變更批準(zhǔn)下來之后，在過渡期的期間，可不可以由原持有人繼續(xù)生產(chǎn)銷售產(chǎn)品？

A：這條也是涉及到這個(gè)上市變更管理辦法，在變更管理辦法的解讀第22條里面提到了審批類變更獲得批準(zhǔn)后的過渡期如何執(zhí)行，這里是提到了有六個(gè)月。這個(gè)就決定了您的這個(gè)變更的實(shí)施時(shí)間在這六個(gè)月內(nèi)就可以，也就意味著在六個(gè)月的時(shí)候，你可能還是由原來的變更前的這一套來進(jìn)行。按照這個(gè)解讀的話，我理解應(yīng)該是可以的，這也是設(shè)置這個(gè)過渡期的一個(gè)考慮，因?yàn)榇_實(shí)涉及到變更前后的這種銜接。

Q：由于鱟試劑的停產(chǎn)，大容量注射劑的細(xì)菌內(nèi)毒素的檢查方法原來是按照中國藥典的凝膠法來建立的，如果現(xiàn)在變更為中國藥典的重組C因子法來檢測(cè)，要不要按照重大變更來提出補(bǔ)充申請(qǐng)？

A：我理解這個(gè)并不是由于藥典的升級(jí)導(dǎo)致的變更，而是由于這個(gè)產(chǎn)品自己檢驗(yàn)方面遇到的一些問題而導(dǎo)致的檢測(cè)方法的變更。那么這種情況下它是需要經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證等等一系列的研究工作的，還有一些對(duì)比研究工作等等，這種情形下我建議是按照重大變更來進(jìn)行申報(bào)。

Q：大容量注射劑原來膠塞是需要清洗的，現(xiàn)在換為一個(gè)免清洗的膠塞，是按照哪種變更來報(bào)？

A：您問的這個(gè)問題在制劑的包材的供應(yīng)商變更屬于這個(gè)范疇是吧？

Q：供應(yīng)商是相同

A：這個(gè)是屬于包材變更的范疇，首先要看變更之后的包材的狀態(tài)，按照我們指導(dǎo)原則，如果是一種I狀態(tài)的話，要按照重大變更來報(bào)，如果它是一個(gè)已經(jīng)批準(zhǔn)的A的狀態(tài)的話，它是由清洗變成免清洗的總歸是發(fā)生了變化吧？它是包材的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)是不是發(fā)生了變化？你總會(huì)是有變化的才可能引起了你從清洗到免洗的一個(gè)過程的變化，是吧？

Q：種類是沒有變化的，同一個(gè)廠家。

A：這個(gè)會(huì)不會(huì)涉及到制劑的生產(chǎn)過程當(dāng)中的變化。所以我覺得這個(gè)可能要從這個(gè)包材的本身到底發(fā)生了什么樣的變化？這種變化對(duì)制劑的生產(chǎn)有一種什么樣的影響？從多個(gè)角度來考慮這個(gè)問題，因?yàn)槟鷦偛盘岬绞裁炊紱]變但是就是不用清洗了，我覺得膠塞本身還是發(fā)生了變化的吧？

Q：新增一個(gè)吸入制劑的吹灌封的設(shè)備，由于這個(gè)設(shè)備跟原來批準(zhǔn)的設(shè)備的廠家是不一致的，所以導(dǎo)致它的瓶子的尺寸發(fā)生了一些改變，想問一下這個(gè)是屬于微小變化還是中等變更？

A：你說的是吸入制劑嗎？只是罐體發(fā)生變化，并不涉及到給藥裝置是吧？

Q：它是吹灌封設(shè)備的成型的瓶型，尺寸發(fā)生變化，形狀是一樣的，但是它的尺寸有稍微的變化。

A：那你之前尺寸在生產(chǎn)的過程中應(yīng)該是有個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)吧，那變更是在那個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)的由于設(shè)備的差異導(dǎo)致的呢？還是這個(gè)尺寸的變動(dòng)非常大？

Q：瓶子的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)里沒有尺寸的檢測(cè)項(xiàng)目。

A：原來的設(shè)備在做吹灌封的時(shí)候?qū)τ谄孔拥臉?biāo)準(zhǔn)上沒有對(duì)于尺寸的規(guī)定嗎？比如說這個(gè)瓶子是5毫升啊還是十毫升長寬高這種？

Q：沒有具體的那個(gè)長寬高的標(biāo)準(zhǔn)。

A：是不是只是瓶子，瓶子變了之后里面裝的液體的量是不是沒有變？涉及到定量給藥裝置有變嗎？還是說只是瓶子，定量給藥裝置是裝上去的一個(gè)配件，它沒有變。

Q：這些都不發(fā)生變化。

A：那我覺得這這個(gè)吸入制劑用的是一個(gè)無菌生產(chǎn)工藝，我覺得可能風(fēng)險(xiǎn)不是很大。

A：我想提醒申請(qǐng)人一點(diǎn)，你這應(yīng)該是個(gè)吸入溶液劑是吧？你的吸入溶液劑它的尺寸或者形狀的變化，因?yàn)槲肴芤簞┮话愣际堑钩鰜淼模皇窍衲莻€(gè)注射液一樣抽出來的，這種情況下，它的可傾倒體積可能要關(guān)注。還有如果它內(nèi)部是溶液還好，如果內(nèi)部是一個(gè)混懸液的話，你們可能還要考慮它的再混懸性，或者它以什么樣的方式進(jìn)行放置，這種放置，你們這個(gè)形狀尺寸的變化對(duì)于他再次混懸有沒有影響？這可能都是要考慮。

A：你這個(gè)變更后尺寸和形狀之前有沒有建立過一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，不能說尺寸的變化特別特別大，你原來是五毫升的，現(xiàn)在突然變成了一個(gè)十毫升的之類的。

Q：不會(huì)有那么大的變化。
A：你們還是要評(píng)估一下。
A：我稍微補(bǔ)充一句，因?yàn)閯偛牌鋵?shí)她也講了包材變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的幾個(gè)角度，從包材的性質(zhì)，從制劑的性質(zhì)，從兩者的相容性等等這些角度去評(píng)估變更的風(fēng)險(xiǎn)。那就包材的尺寸變更，其實(shí)在我們的指導(dǎo)原則當(dāng)中，是有三個(gè)地方提到了，在提到變更吸入制劑的定量給藥裝置的尺寸的時(shí)候，把它列到了重大變更，原因剛才都已經(jīng)講了，不重復(fù)。在中等變更里提到的是變更注射劑的尺寸，因?yàn)檫@個(gè)我們會(huì)考慮到它跟產(chǎn)品的密封性和無菌等等這些角度是有關(guān)系，這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)是列為中等，把它列在這個(gè)中等變更。其他未規(guī)定的一些包材和容器的尺寸的變更是都列到了微小。那剛才您提到的吸入制劑的，目前按照咱們中國藥典的規(guī)定都是按照無菌來進(jìn)行管理的，所以我建議可以借鑒我們中等變更里提到的注射劑的來考慮。

Q：有一些老藥由于歷史的原因，原生產(chǎn)申請(qǐng)表和再注冊(cè)的工藝不同。是不是以再注冊(cè)的工藝為合法的依據(jù)？

A：關(guān)于這個(gè)問題，我建議你參考一下藥品上市后變更管理辦法中具體的說明，包括這個(gè)解讀也是有相關(guān)的說明。

之前已經(jīng)在再注冊(cè)時(shí)已經(jīng)批準(zhǔn)的工藝，在變更管理辦法中第23條有明確的這個(gè)解釋，我念一下。新修訂的藥品管理法和藥品注冊(cè)管理辦法實(shí)施前，持有人和生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求，經(jīng)研究驗(yàn)證證明不影響藥品質(zhì)量的已實(shí)施的變更，或經(jīng)過批準(zhǔn)，再注冊(cè)中已確認(rèn)的工藝，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報(bào)。再次發(fā)生變更的，應(yīng)當(dāng)按照現(xiàn)行變更管理規(guī)定和技術(shù)要求執(zhí)行。并納入藥品品種檔案。我想這個(gè)應(yīng)該能回答你的問題吧。

Q：老師剛才所提到的一個(gè)關(guān)于回收溶媒的這個(gè)共性的問題。我們?nèi)プ隽艘粋€(gè)實(shí)驗(yàn)之后，使用的回收溶媒是原料藥生產(chǎn)中已經(jīng)使用的溶媒類型。最終出來的產(chǎn)品的雜質(zhì)譜我們也是經(jīng)過了分析，也是沒有影響，那我們判為微小變更是否可行？

A：你現(xiàn)在給我的信息其實(shí)還是比較少的。一個(gè)是用了以前的這個(gè)溶劑，是不是還在這一步內(nèi)用？這個(gè)回收的溶劑是復(fù)合溶劑，還是一個(gè)單一溶劑？這個(gè)溶液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合不合理？您對(duì)于回收溶劑有沒有制定一個(gè)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？它的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)里面的一些限度是不是經(jīng)過驗(yàn)證？這種應(yīng)該是經(jīng)過限度的驗(yàn)證，而不是就這么生產(chǎn)下去，我可以生產(chǎn)出來合格的樣品就可以。我舉個(gè)例子，比如是四氫呋喃，里頭有可能含水，可能本身買的四氫呋喃純度非常高，如果要回收，回收之后它里邊可能就含水了，那比如說這個(gè)里面含水量1/100，1/100的含水量對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有沒有影響是要驗(yàn)證的。

Q：像這些如果我們都已經(jīng)進(jìn)行了試驗(yàn)驗(yàn)證，確認(rèn)是不影響產(chǎn)品的話，那這樣可行嗎。

A：如果您覺得您的驗(yàn)證是足夠科學(xué)的，我覺得是可以的，但是有一個(gè)問題，如果說我們之后發(fā)現(xiàn)這個(gè)溶劑在回收過程中，可能會(huì)把這個(gè)步驟的一些雜質(zhì)或者是其他一些揮發(fā)性物質(zhì)進(jìn)行富集，經(jīng)過多次的循環(huán)之后，可能會(huì)影響到產(chǎn)品本身的質(zhì)量的話，這個(gè)可能是有一定問題。如果你這里做的是非常完善的，我們是允許這種回收的。

Q：在我們?cè)纤幍纳a(chǎn)中，如果我們僅僅是在投料配比里面增大了一個(gè)溶劑的一個(gè)比例，也就是增大量，原料藥的粒徑變小了。在指導(dǎo)原則里面并沒有找到比較貼近的條款，像這種變更判定為什么級(jí)比較合適？

A：我沒太理解您的您的問題，您是粒徑變小是吧。

Q：對(duì)，就是原料藥的粒徑變小，在生產(chǎn)過程中僅僅是增加了溶劑的量。

A：那您這步應(yīng)該是結(jié)晶溶劑的量是吧，就是增加了結(jié)晶溶劑的量結(jié)果粒度發(fā)生了變化。其他的工藝參數(shù)有變化嗎？

Q：其他的工藝參數(shù)沒有。

A：如果是這樣的話，那我覺得這個(gè)肯定是重大變更的，因?yàn)榫驮蹅円话憷斫獾脑?，增加溶劑的量，與粒度的相關(guān)性其實(shí)并不強(qiáng)，我覺得你的產(chǎn)品可能確實(shí)是比較特殊。如果說一個(gè)溶劑的量可以對(duì)粒度產(chǎn)生影響的話，那它是一個(gè)非常關(guān)鍵的一個(gè)指標(biāo)，這種變更肯定是重大變化。

Q：在一致性評(píng)價(jià)過程中增加原研已有的規(guī)格，當(dāng)時(shí)的答復(fù)是增加規(guī)格和一致性評(píng)價(jià)不屬于一個(gè)審評(píng)通道，所以要先增加規(guī)格，再去報(bào)一次一致性評(píng)價(jià)。另外仿制藥獲批以后增加規(guī)格也是需要再走一次一致性評(píng)價(jià)。那么現(xiàn)在是不是可以把增加規(guī)格和一致性評(píng)價(jià)合并起來了？

A：我現(xiàn)在看到的中心對(duì)這個(gè)問題的處理的這個(gè)建議是可以的。我們?cè)谝l(fā)布的這個(gè)共性問題的這個(gè)解答里面是有這樣一條的。就是已通過一致性評(píng)價(jià)的品種，新增規(guī)格是否可以同時(shí)申請(qǐng)一致性評(píng)價(jià)，也就是不用像你原來說的兩步走。因?yàn)檫@個(gè)分兩步走我覺得可能更多的可能是從這個(gè)管理通道的角度來考慮的，其實(shí)這個(gè)程序是有優(yōu)化的這個(gè)空間的，那現(xiàn)在中心對(duì)這種問題也是收到很多企業(yè)的反饋，都是在逐步的優(yōu)化，所以我現(xiàn)在得到的信息是可以的。您提到的按照新仿制批準(zhǔn)的產(chǎn)品增加規(guī)格走哪種通道，中心目前還正在研究。可能后續(xù)還會(huì)再有相關(guān)內(nèi)容的。

Q：新仿制藥增加規(guī)格，目前的要求還是要再走一致性評(píng)價(jià)。

A：這個(gè)問題我多說幾句哈，我說的不準(zhǔn)的地方，我們業(yè)務(wù)處的老師也可以補(bǔ)充。這個(gè)問題涉及到我們這個(gè)上市藥品目錄集，因?yàn)楫?dāng)時(shí)發(fā)布的目錄集通知當(dāng)中是有幾條規(guī)定的，走補(bǔ)充申請(qǐng)通道的品種，不在那個(gè)能列入目錄集的條件下的。其實(shí)對(duì)于通過一致性評(píng)價(jià)的品種，或者是按新仿制的品種批準(zhǔn)之后，再報(bào)增規(guī)的話，在技術(shù)要求層面上，它是不能夠低于已批準(zhǔn)的那個(gè)規(guī)格。也就是它仍然是要符合質(zhì)量和療效與參比之間一致的技術(shù)要求的，也就是說它的技術(shù)要求上其實(shí)達(dá)到了一個(gè)能夠進(jìn)目錄集的要求。但是在程序上在管理上，還存在一點(diǎn)點(diǎn)小小的障礙。所以我們現(xiàn)在要解決的就是這個(gè)小小的障礙，把這個(gè)路徑打通，在管理的通道上，在技術(shù)要求上都把它統(tǒng)一起來。我建議您留意我們中心網(wǎng)站的那個(gè)共性問題的發(fā)布。

Q：剛才說的那個(gè)特殊制劑的批量變更。屬于重大變更，而且要根據(jù)實(shí)際情況去評(píng)估是否需要做BE。如果說申請(qǐng)人發(fā)生了批量變更，但設(shè)備的原理保持一致，自行評(píng)估做了藥學(xué)研究，體外的溶出和各方面的藥學(xué)指標(biāo)都保持一致。它是否可以不做BE直接提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

A：這個(gè)問題確實(shí)很多人都關(guān)心，因?yàn)樽鲆粋€(gè)BE確實(shí)很多錢。但是這個(gè)問題不能用一句話回答，你變了批量以后，因?yàn)樯婕暗教厥庵苿?，就各種各樣的劑型，存在各種各樣的情況，就不能說你藥學(xué)對(duì)比完了我就會(huì)免BE了，也不能說我藥學(xué)對(duì)比完了我就不免你了。這個(gè)是要具體情況具體分析，每一個(gè)品種可能存在不一樣的情況。申請(qǐng)人也要進(jìn)行特別細(xì)致深入的研究，或者是自己評(píng)估。

Q：我們的制劑在處方和工藝變更中，原料藥的粒徑檢測(cè)方法和范圍是不是可以變，如果變的話屬于哪類？應(yīng)該進(jìn)行什么樣的研究。

A：在我的片子上也有提到關(guān)于這個(gè)，就是原料藥控制標(biāo)準(zhǔn)方法的變更。如果不降低整個(gè)制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，這不降低有兩個(gè)兩個(gè)含義，一個(gè)是產(chǎn)品質(zhì)量不能低于變更前，第二就是變更前后比如說溶出曲線等這些都是不能發(fā)生變化的。

Q：溶出曲線對(duì)比研究會(huì)做。比如我們之前用到的原料藥控制方法假設(shè)是干法，我們后期又進(jìn)行一些研究，發(fā)現(xiàn)濕法可能在測(cè)定粒徑控制方面會(huì)更好，那粒徑范圍可能就會(huì)有一些變化，限度還能不能變？溶出曲線的對(duì)比我們做了不會(huì)有太大的變化。

A：可不可以變，是企業(yè)自己自行去評(píng)估，而粒徑是屬于原料藥的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)變更指導(dǎo)原則是根據(jù)中等變更去申報(bào)，但是前提就是不降低制劑產(chǎn)品的質(zhì)量。

Q：目前我們有個(gè)品種，口服溶液劑，新三類，目前處于審評(píng)發(fā)補(bǔ)的階段。如果我們現(xiàn)在要增加規(guī)格，增加的規(guī)格過程中，涉及設(shè)計(jì)到材質(zhì)和廠家都沒有變化，標(biāo)示的濃度也沒有變化。增加的兩個(gè)規(guī)格國外也有原研的規(guī)格存在。三個(gè)問題，一個(gè)目前處于發(fā)補(bǔ)階段我們是否可以啟動(dòng)此項(xiàng)工作，第二屬于幾類變更，三是否進(jìn)行穩(wěn)定性考察？

A：因?yàn)槟氵@個(gè)品種還在審評(píng)審批階段，我先不管你能不能按變更規(guī)格申報(bào)，首先你沒有獲批的情況下，你是不能按照變更進(jìn)行申報(bào)的，這是個(gè)前提。第二如果這個(gè)品種想按照仿制藥申報(bào)那你還要關(guān)注參比制劑的情況。

Q：那我們最快的話，是不是等批下來以后再啟動(dòng)此項(xiàng)工作更簡單一點(diǎn)呢。

A：這個(gè)是完全根據(jù)企業(yè)自行決定。