［關(guān)鍵詞］抗體偶聯(lián)藥物；早期臨床研發(fā)；臨床定位；劑量選擇；安全性

抗體偶聯(lián)藥物（ ADC）作為新一代靶向抗腫瘤藥物，被稱為腫瘤治療領(lǐng)域的“魔法子彈”。其憑借靶向性與細胞毒性的雙重特性，在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了突出的療效和治療潛力，成為了腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域的新熱點，包括單藥治療和與其他藥物聯(lián)合治療。但由于 ADC 的構(gòu)成因素復(fù)雜，當(dāng)選擇不同的靶抗原和抗體、不同作用機制的有效載荷等時，對其生物學(xué)效應(yīng)都可能產(chǎn)生明顯的影響。因此 ADC 藥物的臨床研發(fā)面臨諸多挑戰(zhàn)，使得研發(fā)人員在藥物開發(fā)的早期階段，必須在藥物設(shè)計、劑量選擇、毒理學(xué)評估以及臨床試驗設(shè)計等方面進行更為科學(xué)和全面的考量。本研究聚焦 ADC 早期臨床開發(fā)的關(guān)鍵要點，重點探討了 ADC 藥物的臨床開發(fā)定位策略，是采用單藥治療還是聯(lián)合治療，以及聯(lián)合方案的選擇、劑量選擇優(yōu)化以及毒性管理與風(fēng)險控制，以期為ADC 藥物的研發(fā)提供參考，為患者帶來更好的治療選擇。

在藥物臨床研發(fā)的早期階段，需要考慮一系列科學(xué)問題，如：如何在確保安全性和有效性的前提下，找到關(guān)鍵的研究劑量；最佳給藥策略的探索；是單藥治療還是聯(lián)合用藥。這涉及到對現(xiàn)有治療的深入分析和對未來治療趨勢的預(yù)測。明確潛在的適應(yīng)證也是一個關(guān)鍵的決策點，因為不同的腫瘤類型對藥物的反應(yīng)可能截然不同，不同疾病分期對于治療方案響應(yīng)也有顯著差異。這些問題的答案是藥物研發(fā)未來走向的基礎(chǔ)。 

抗體偶聯(lián)藥物（ antibody-drug conjugate，ADC）是新一代的以大分子為載體的靶向藥物，被稱為腫瘤治療領(lǐng)域的“魔法子彈”。 ADC 類藥物結(jié)構(gòu)機制復(fù)雜，具有靶向和細胞毒物的雙重特性。 ADC 藥物經(jīng)注射進入血液循環(huán)，其抗體部分與腫瘤細胞表面的抗原特異性結(jié)合，形成的 ADC-抗原復(fù)合物被腫瘤細胞內(nèi)吞后，進入溶酶體進行降解，小分子細胞毒藥物在細胞內(nèi)以高效活性形式被足量釋放，從而完成對腫瘤細胞的殺傷［ 1］。因此 ADC 不僅需要精確地靶向腫瘤細胞，同時還要具備足夠的細胞毒性以實現(xiàn)腫瘤細胞殺傷。這種雙重特性使得在早期研發(fā)階段，必須在藥物設(shè)計、劑量選擇、毒理學(xué)評估以及臨床試驗設(shè)計等方面進行更為科學(xué)和全面的考量，過程中的每一個決策都可能影響到藥物開發(fā)成功與否。

臨床定位是抗腫瘤藥物研發(fā)的立題基礎(chǔ)，影響著藥物整體的開發(fā)策略，更與后續(xù)劑量的選擇、給藥方案的探索，以及毒性管理等臨床開發(fā)中的關(guān)鍵要素相關(guān)。 ADC 藥物因其較細胞毒藥物更具靶向性、提高生存期等優(yōu)勢，在某些情況下可以作為細胞毒藥物的替代品。然而，每種 ADC 藥物的設(shè)計和治療效果都有其獨特性，其應(yīng)用需要根據(jù)具體的腫瘤類型和患者的具體情況來確定。 

從已有的開發(fā)模式來看，ADC 類藥物與大多數(shù)抗腫瘤藥物的開發(fā)模式類似，通常以單藥形式開發(fā)末線晚期腫瘤適應(yīng)證，在向前線推進的過程中，探索不同的聯(lián)合治療模式。在開發(fā)單藥治療模式時，采用何種富集人群策略開發(fā)是十分重要的。對于是優(yōu)先選擇靶抗原高表達人群，還是全人群開發(fā)，建議根據(jù)靶標(biāo)的生物學(xué)特點，在早期探索時靈活考慮是用于患者篩選還是回顧性分析，積累較為充分的數(shù)據(jù)為精準(zhǔn)定位獲益人群提供支持。目前往往是根據(jù)靶點高表達部位來選擇適應(yīng)證，這與 ADC 的靶向性作用特點相匹配。例如已獲批上市的靶向人表皮生長因子受體-2（ human epidermal growth factor receptor-2，HER2）的 ADC 類藥物德曲妥珠單抗（ trastuzumab deruxtecan），2023年2月在我國首次獲批用于治療既往接受過一種或一種以上抗 HER2 藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性成人乳腺癌患者，此后逐步推進到 HER2低表達，以及 HER2陽性前線適應(yīng)證的探索，并探索了各種聯(lián)合用藥的方案。

隨著創(chuàng)新藥物的持續(xù)研發(fā)和市場準(zhǔn)入，腫瘤治療領(lǐng)域正經(jīng)歷著顯著的變革。當(dāng)前，抗腫瘤治療不僅追求療效的最大化，同時亦致力于提升治療的安全性。與此同時，抗腫瘤新藥治療中一個日益突出的挑戰(zhàn)— — 耐藥性問題也逐漸顯現(xiàn)。為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，聯(lián)合治療成為了一個關(guān)鍵的解決策略。從聯(lián)合治療方案的設(shè)計角度出發(fā)，ADC 的治療定位可以涵蓋以下幾種情況［ 2］：

1. 部分或全部替代化療。與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，ADC 的治療指數(shù)有所提高，因此可以作為已有化療方案的迭代產(chǎn)品進行開發(fā)。例如，CD30 已成為幫助淋巴瘤診斷及制定治療決策的重要標(biāo)志物。作為靶向 CD30 的 ADC 類藥物，維布妥昔單抗（ brentuximab vedotin，BV）在一項針對初治 CD30 陽性外周 T 細胞淋巴瘤（ peripheral T cell lymphomas，PTCL）患者的隨機雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究 ECHELON-2［ 3，4］中，采用BV與CHP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松）化療方案的聯(lián)合給藥方案，相較于傳統(tǒng)的 CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星或表柔比星+長春新堿+潑尼松）化療方案，無進展生存期（ progression-free survival，PFS）和總生存期（ overall survival，OS）均有顯著改善。因此，BV-CHP方案相當(dāng)于利用BV替代了原方案中的長春新堿，并提高了療效。

 2. ADC 疊加化療。盡管 ADC 本身具備化療藥物的特性，但將不同作用機制的化療藥物與 ADC 結(jié)合，可以實現(xiàn)機制上的互補并增強治療效果。例如，用于 S期并產(chǎn)生 G2/M 期阻滯的 DNA 損傷劑（例如抗代謝藥物、鉑和拓撲異構(gòu)酶抑制劑）與微管抑制劑組合［ 5，6］有可能提高療效。

聯(lián)合使用的化療藥物還可能調(diào)節(jié)ADC所靶向的表面抗原的表達。例如，吉西他濱能夠上調(diào)胰腺腺癌細胞中 HER2 的表達，因此吉西他濱與靶向 HER2的 ADC 聯(lián)合使用，可展現(xiàn)出增強的療效［ 7］。為了達到最佳的治療效果，設(shè)計 ADC 與化療藥物的最佳組合時，需要分析和考慮 ADC 與化療藥物的獨特細胞周期相互作用，以及細胞毒性藥物對表面抗原表達的調(diào)節(jié)作用。

3. ADC 聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（ tyrosine kinase inhibitors，TKI）。 ADC聯(lián)合TKI可能形成雙重靶點阻斷，從而提高治療選擇性和治療指數(shù)。在TEAL研究中，與標(biāo)準(zhǔn)的 THP 聯(lián)合方案（紫杉類、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合治療方案）相比，ADC類藥物恩美曲妥珠單抗（ trastuzumab emtansine）聯(lián)合拉帕替尼和白蛋 白 紫 杉 醇 可 顯 著 提 高 病 理 緩 解 率（ 62. 5% vs.100%），特別是激素受體陽性亞組（ 25% vs. 100%）［ 8］。

一些 TKI 已被證實能夠調(diào)節(jié)腫瘤細胞表面抗原的表達，這可以提升 ADC 的活性，使原本抗原表達水平較低的腫瘤細胞對治療更加敏感。例如，AXL-107-MMAE 是一種靶向人源 Anexelekto（ AXL）抗體的 ADC 類藥物。非臨床研究結(jié)果表明，在黑色素瘤中 BRAF/MEK 抑制劑可以通過誘導(dǎo) AXL 轉(zhuǎn)錄增強AXL-107-MMAE 的療效［ 9］。

另一方面，ADC 與靶向藥物的聯(lián)合使用，也有望克服腫瘤對 TKI 耐藥的問題。臨床前研究表明，表皮生 長 因 子 受 體（ epidermal growth factor receptor，EGFR） TKI 會導(dǎo)致細胞膜上 HER3 表達的增加，這有助 于 靶 向 HER3 的 ADC 藥 物 patritumab deruxtecan（ HER3-DXd）的內(nèi)化作用，從而提升其療效［ 10］。這些研究結(jié)果為 EGFR TKI 與 HER3-DXd 聯(lián)合治療方案的開發(fā)提供了支持，例如奧希替尼與 HER3-DXd 的聯(lián)合療法正在 I 期臨床試驗（ NCT04676477）中進行評估［ 11］。

4. ADC 聯(lián)合抗血管生成藥物。抗血管生成藥物可能促進 ADC 穿透并增加腫瘤細胞的暴露。索米妥昔單抗（ mirvetuximab soravtansine）是全球首個獲批的靶向葉酸受體 α（ FRα）的 ADC 類藥物，其開發(fā)策略之一是聯(lián)合貝伐珠單抗治療卵巢癌。早期研究表明，在 FRα 高表達的鉑敏感型卵巢癌患者中，索米妥昔 單 抗 聯(lián) 合 貝 伐 珠 單 抗 客 觀 反 應(yīng) 率（ objective response rate，ORR）為 69%；PFS 為 13. 3 個月。上述結(jié)果支持了Ⅲ期 GLORIOSA 研究的開展［ 12］。

 5. ADC 聯(lián) 合 DNA 損 傷 反 應(yīng)（ DNA damage response，DDR）藥物。通常而言，靶向 DDR 的藥物與化療聯(lián)合（例如，拓撲替康或伊立替康與奧拉帕利聯(lián)合）的毒性較高，尤其是血液學(xué)毒性。但攜帶拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑有效載荷的 ADC 具有更高的治療指數(shù)，因此可能實現(xiàn)與 DDR 的聯(lián)合應(yīng)用。 AZD8205 是靶向B7-H4 的 ADC，毒素分子為拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑；saruparib 是一種多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（ poly ADP-ribose polymerase，PARP）特異性抑制劑，非臨床研究顯示二者聯(lián)合可以使低表達 B7-H4 的腫瘤對AZD8205 治療敏感［ 13］。除了 PARP 抑制，ADC 相對于化療的更高選擇性也將擴大可聯(lián)合的 DDR 藥物范圍，例如戈沙妥珠單抗（ sacituzumab govitecan，靶向TROP-2 的抗體與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑組成的 ADC）與 ATR 抑制劑 berzosertib 的聯(lián)合研究也在進行中（NCT04826341）［ 14］。

6. ADC 聯(lián)合免疫療法。越來越多的證據(jù)表明，ADC 有可能提升免疫治療劑的療效，盡管其作用機制相對復(fù)雜。在具備完整免疫系統(tǒng)的臨床前模型中，某些 ADC 顯示出更強的效力，這支持了其與免疫調(diào)節(jié)功能的相關(guān)性 。 KATE2 研究比較了預(yù)治療HER2+乳腺癌患者中恩美曲妥珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗對比恩美曲妥珠單抗聯(lián)合安慰劑的療效。然而，聯(lián)合治療并未能改善無進展生存期（ 8. 2 個月 vs. 6. 2 個月，P=0. 33），這表明在 HER2 靶向治療中同時添加免疫檢查點抑制劑可能僅對 PD-L1 陽性患者群體有益［ 15］。

7. ADC 聯(lián)合 CAR-T 細胞療法。 CAR-T 細胞療法為復(fù)發(fā)難治性大 B 細胞淋巴瘤（ relapsed or refrac?tory large B-cell lymphoma，r/r LBCL）患者帶來了潛在治愈的新希望。為了在制造 CAR-T 細胞的過程中控制淋巴瘤的進展，大多數(shù) r/r LBCL 患者需要進行橋接治療。然而，針對這些患者的治療方法有限。一項回 顧 性 研 究 顯 示 ，在 接 受 注 射 用 維 泊 妥 珠 單 抗（ polatuzumab vedotin）治療后進行橋接 CAR-T 細胞療法的 r/r LBCL 患者中，6 個月的 OS 率達到了 77. 9%。此外，在 12 名之前 CAR-T 細胞治療失敗的患者中，有7 名對包含維泊妥珠單抗的治療方案產(chǎn)生了應(yīng)答。ADC 與細胞療法的結(jié)合，可能為經(jīng)過重度預(yù)處理治療的患者開辟新的治療途徑。與傳統(tǒng)化療方案相比，ADC 更好的耐受性可能使其成為體弱患者向CAR-T 療法過渡的理想選擇［ 16］。

在藥物研發(fā)的歷程中，最大耐受劑量（ maximum tolerated dose，MTD）是細胞毒性藥物研發(fā)階段的常用方法，其代表了藥物能夠被人體耐受而不會引起不可接受的毒性反應(yīng)的最大劑量。雖然通常認(rèn)為靶向治療較少發(fā)生脫靶毒性，然而，抗腫瘤藥物的劑量選擇仍然受到細胞毒化療藥物劑量選擇策略的影響，即認(rèn)為更高的劑量會帶來更好的療效，但對靶向藥物而言有時并非如此［ 17］ 。當(dāng)前，藥品監(jiān)管機構(gòu)更傾向于要求申請人在藥物的安全窗口內(nèi)，尋找一個能夠提供最佳獲益風(fēng)險特征的劑量［18］；同時，藥物更高劑量所帶來的安全性風(fēng)險的增加，不應(yīng)超過相應(yīng)劑量下療效提高所帶來的獲益。 

ADC 藥物融合了單抗的靶向性和小分子藥物的細胞毒性特征。由于 ADC 的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，其劑量選擇過程相較于傳統(tǒng)藥物更為復(fù)雜，需要考慮更多影響因素。靶點的分布情況、在試驗劑量下靶點的占有率、連接子的穩(wěn)定性以及有效載荷的毒性（即循環(huán)中游離的有效載荷可能引起的劑量限制性毒性）都是可能影響 ADC 劑量選擇的關(guān)鍵因素。此外，ADC的不同組成部分可以獨立地影響藥物的安全性和/或有效性。

由于 ADC 分子量較大，多采用靜脈注射的給藥方式，進入人體循環(huán)系統(tǒng)后，以3種形式存在：完整的ADC 分子、未偶聯(lián)的細胞毒藥物，以及解離的抗體。在從循環(huán)系統(tǒng)進入組織，再到腫瘤微環(huán)境的過程中，僅約0. 1%的藥物可順利到達腫瘤組織，大部分ADC藥物會通過靶向介導(dǎo)清除或 FcγR 介導(dǎo)的巨噬細胞胞吞作用水解，游離的“細胞毒-連接子”會與血清白蛋白結(jié)合，進一步延長了某些 ADC 的藥物活性和毒性特征［ 19］。

在藥物研發(fā)的初期階段，特別是在新類型藥物的開發(fā)中，劑量的探索工作尤為復(fù)雜且充滿挑戰(zhàn)性。美國食品藥品管理局（ Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）專門啟動了名為Project Optimus［ 20］的專項計劃，旨在對腫瘤藥物研發(fā)過程中的劑量優(yōu)化及選擇策略進行革新。 Project Optimus 致力于改變傳統(tǒng)的基于MTD 的劑量選擇模式，推動在腫瘤藥物開發(fā)中采用最大化療效、安全性和耐受性的劑量優(yōu)化策略。

FDA 發(fā)布的行業(yè)指南《抗體偶聯(lián)藥物臨床藥理學(xué)考慮要點》建議，在開展臨床試驗之前，應(yīng)在體外和體內(nèi)模型中進行更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼灧治?，以便在臨床試驗開始之前更深入地理解藥物的劑量反應(yīng)關(guān)系，并在藥物開發(fā)的早期階段評估包括多個劑量水平和/或給藥方案（例如單次或分次給藥），從而全面了解ADC及其活性成分的暴露與安全性和有效性之間的關(guān)系［ 21］。我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心在《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《抗體偶聯(lián)藥物臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》［ 22，23］中也提出了類似的要求，以在保證療效的同時，盡可能降低毒性。早期劑量探索可以采用適應(yīng)性和隨機化設(shè)計，依據(jù)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)（如靶點活性和飽和度，或早期生物標(biāo)志物作為療效替代指標(biāo)）來評估多種劑量［ 17］。

同時，研究中應(yīng)當(dāng)重視不同腫瘤種類間藥物劑量的差異性。在應(yīng)用德曲妥珠單抗治療 HER2 陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌的成年患者時，推薦劑量為 6. 4 mg· kg-1；而在針對 HER2 陽性乳腺癌的治療中，推薦劑量則為 5. 4 mg· kg-1。藥物研發(fā)企業(yè)在不同瘤種間進行了廣泛的劑量優(yōu)化研究，結(jié)果顯示胃癌患者采用 6. 4 mg· kg-1劑量的藥物暴露水平與乳腺癌患者采用 5. 4 mg· kg-1劑量的暴露水平相當(dāng)，這一結(jié)果也支持了針對不同腫瘤種類實施不同劑量給藥的策略。

截至2025年4月，全球已有17款A(yù)DC藥物上市，其 中 10 款 已 在 我 國 獲 批 ，包 括 我 國 自 主 研 發(fā) 的HER2-ADC 維迪西妥單抗以及 TROP2-ADC 蘆康沙妥珠單抗。在臨床實踐中，ADC 的應(yīng)用仍受不良反應(yīng)的限制。由于毒性過大導(dǎo)致許多ADC藥物在臨床開發(fā)過程中失敗。對于部分已獲批的 ADC，很多患者也由于無法耐受相關(guān)毒性，需要減量、延遲給藥或停止治療。

抗體-連接子-毒素分子的多重組合，在給 ADC藥物帶來強大療效的同時，也使其毒副作用發(fā)生率、嚴(yán)重程度高于一般單抗和小分子藥物。 ADC藥物的不良反應(yīng)主要包括嚴(yán)重的肝毒性、眼毒性、嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)、中性粒細胞減少、進行性多灶性白質(zhì)腦病及間質(zhì)性肺病等 。一項包含 169 項臨床試驗 、涉及22 492 名患者的 Meta 分析［ 24］顯示，使用 ADC 藥物治療時，所有級別的治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率高達91. 2%，而 3 級或更高級別的不良事件的發(fā)生率為46. 1%；在 169 項研究中，有 153 項報告了由 ADC 治療引起的患者死亡，總體發(fā)生率為1. 3%，死亡的直接原因主要是肺炎、敗血癥和呼吸衰竭。 

抗腫瘤ADC藥物引發(fā)不良反應(yīng)的機制主要涉及3 個方面：非腫瘤細胞的靶抗原特異性攝入（靶點相關(guān)性毒性）、非腫瘤細胞的脫靶作用（脫靶相關(guān)性毒性）以及非腫瘤細胞的非靶抗原攝入［ 25］。 ADC 藥物靶向抗原的選擇通?；谀[瘤細胞表面特異性表達的蛋白，然而，這些抗原在人體非腫瘤組織中的表達可能導(dǎo)致細胞毒性藥物錯誤地遞送至非腫瘤細胞，從而產(chǎn)生靶點相關(guān)性毒性。此外，連接子的不穩(wěn)定性或特定因素可能導(dǎo)致有效載荷在未到達靶細胞前即在體液循環(huán)、非腫瘤組織或腫瘤微環(huán)境中釋放，引起脫靶相關(guān)性毒性。非腫瘤細胞的抗原非依賴性攝取亦是不可忽視的因素。某些非腫瘤細胞表面存在與 ADC 藥物 IgG 抗體 Fc 段結(jié)合的受體，可介導(dǎo)非腫瘤細胞攝取ADC藥物。此外，非特異性內(nèi)吞機制，如巨胞飲作用和微胞飲作用，亦能導(dǎo)致整個 ADC 藥物或游離載荷被內(nèi)化進入正常細胞，進而產(chǎn)生毒性［ 25］。

雖然毒性是 ADC 臨床開發(fā)中的重要挑戰(zhàn)之一，但其并不總是導(dǎo)致研發(fā)進程的終止。毒性帶來的挑戰(zhàn)主要體現(xiàn)在治療風(fēng)險上，但通過采取適當(dāng)?shù)墓芾聿呗?，包括識別、處理和監(jiān)測風(fēng)險，特別是在早期人體臨床試驗階段就開始關(guān)注對ADC這類創(chuàng)新藥物的風(fēng)險管理，以及針對風(fēng)險產(chǎn)生的原因（如劑量或給藥方案不當(dāng)）進行調(diào)整和優(yōu)化，可以實現(xiàn)風(fēng)險的可控性。這樣，獲益與風(fēng)險之間的平衡可能始終保持正向。

Mylotarg（ gemtuzumab ozogamicin）是 針 對 CD33的 ADC 藥物，于 2000 年 5 月被 FDA 加速批準(zhǔn)上市，用于治療首次復(fù)發(fā)、60 歲以上、CD33+、不適合細胞毒化療的急性髓性白血病患者，批準(zhǔn)治療劑量為 9 mg· m-2。Mylotarg 也成為了全球第一個商業(yè)化的 ADC 產(chǎn)品。Mylotarg 上市后的驗證性Ⅲ期 SWOG 106 研究，評估在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用 Mylotarg。結(jié)果在 SWOG 106研究進行初期，就發(fā)現(xiàn) Mylotarg 治療組有嚴(yán)重的致死性肝毒性和靜脈閉塞性疾病（ veno-occlusive disease，VOD）風(fēng)險，聯(lián)合用藥組的死亡率高于單獨使用化療組（ 5.7% vs. 1.4%），SWOG 106 研究隨之提前終止，輝瑞公司也在 2010 年 6 月宣布將 Mylotarg 自主撤市?；仡櫺员┞?/span>-效應(yīng)關(guān)系（ ER）分析發(fā)現(xiàn)，VOD 風(fēng)險與9 mg· m-2的 Cmax相關(guān)。暴露量-有效性分析則發(fā)現(xiàn)藥效與 Cmax相關(guān)性不強，更低暴露量依然可能有效。這也意味著降低劑量能降低 VOD 風(fēng)險，同時不影響藥效［ 26］。因此，gemtuzumab ozogamicin 開展了 3 mg· m-2的臨床研究，結(jié)果與預(yù)測一致，臨床獲益的同時 VOD風(fēng)險降低，本品于 2016 年重新獲批上市。

改變?nèi)橄侔┲委煾窬值?HER2-ADC 德曲妥珠單抗，在其 I 期臨床研究 DS-8201-A-J101 中，16. 9% 的患者出現(xiàn)了與藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺炎，并有 2 例與治療相關(guān)的肺炎死亡事件。在 DESTINY-Breast01 研究中，13. 6% 的患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的間質(zhì)性肺炎，其中 4 例患者因治療相關(guān)的肺炎死亡［ 27］ 。鑒于當(dāng)時DS-8201 尚處于臨床試驗的早期階段，并且在先前 TDM1 藥 物 的 使 用 中 ，間 質(zhì) 性 肺 炎 的 發(fā) 生 率 僅 為0. 5%，因此對于 ADC 導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險認(rèn)識尚不充分，導(dǎo)致了早期對間質(zhì)性肺炎風(fēng)險的管理不足。隨著臨床試驗中對風(fēng)險認(rèn)識的加深，通過更早期的患者教育、更規(guī)范的毒性處理和應(yīng)對措施，成功減少了間質(zhì)性肺炎的發(fā)生和發(fā)展。隨后進行的 DESTINYBreast03 臨床試驗中，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率降低到了10. 5%，并且沒有觀察到與 DS-8201 相關(guān)的 4/5 級間質(zhì)性肺炎事件［ 28］。

藥物的開發(fā)是一個復(fù)雜而精細的系統(tǒng)性工程，從最初的立項到最終的上市，每一步都需要精心策劃和高效執(zhí)行。 ADC 的抗體部分、連接子和載荷特點對其臨床定位、劑量選擇和風(fēng)險管控均會產(chǎn)生影響，如：抗體靶標(biāo)在腫瘤細胞表達特異性強弱程度，與 ADC 腫瘤殺傷的特異性、靶向或脫靶效應(yīng)正相關(guān)；載荷滲透性、毒力的強弱，與 ADC 旁觀者效應(yīng)及毒性也存在關(guān)聯(lián)，影響試驗的人群選擇、給藥模式和風(fēng)險管理方式等。因此，對于具有高度創(chuàng)新性的 ADC 類藥物而言，研發(fā)早期階段的精心設(shè)計和臨床開發(fā)計劃的制定是研發(fā)成功的關(guān)鍵因素之一。在這一過程中，研發(fā)團隊必須深入理解 ADC 藥物的獨特作用機制，并據(jù)此明確其開發(fā)定位，即確定其在未來臨床治療中的具體應(yīng)用場景。例如，ADC 藥物是作為現(xiàn)有化療方案的替代品，還是用于解決對現(xiàn)有治療方案產(chǎn)生耐藥性的問題。這些問題將對后續(xù)研發(fā)策略的制定和關(guān)鍵決策的做出產(chǎn)生深遠影響。 

目前已有眾多 ADC 進入臨床試驗，在提高療效的同時，也帶來了新的挑戰(zhàn)。例如，目前已有多種針對 HER2 陽性乳腺癌的 ADC 藥物獲得批準(zhǔn)上市，這些藥物間的交叉耐藥性問題亟待明確。迄今為止，大多數(shù) ADC 仍然主要依賴于 3 種作用機制的有效載荷：微管抑制劑、拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑和 DNA 烷基化劑。在有效載荷機制相似的情況下，哪些 ADC 適合用于一線治療，哪些更適合用于二線或后續(xù)治療等新出現(xiàn)的問題，在未來的藥物研究與開發(fā)過程中，可能需要逐步納入研發(fā)策略的考量范疇。

研發(fā)團隊需要合理規(guī)劃藥物劑量的探索計劃，以科學(xué)方法選定能最大化效益-風(fēng)險比的劑量。這不僅是確保臨床研究順利進行和提高研發(fā)效率的關(guān)鍵因素之一，也是確保藥物最終能夠為患者帶來顯著療效和安全性的基礎(chǔ)。此外，作為一類結(jié)合了化療藥物特性的創(chuàng)新治療藥物，ADC 藥物在研發(fā)過程中面臨的藥物毒性挑戰(zhàn)不容小覷。從首次人體臨床試驗開始，研發(fā)團隊就必須加強臨床試驗期間的風(fēng)險管理體系構(gòu)建，完善風(fēng)險管理措施。這既是對參與臨床試驗受試者的保護，也是為后續(xù)研發(fā)乃至上市后的風(fēng)險管理積累寶貴經(jīng)驗。通過有效的風(fēng)險控制和管理，可以進一步降低藥物潛在的風(fēng)險，提升獲益風(fēng)險比，為患者帶來最大程度的獲益。