2. 1 中藥生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的發(fā)展歷程

傳統(tǒng)中藥生產(chǎn)制備的雛形是湯劑^［3］，古代本草著作對湯劑的煎藥器具、溶媒及煎藥火候和煎藥方法都有較細致的論述和要求，如南北朝梁代陶弘景編著《本草經(jīng)集注》中規(guī)定了湯、丸、散、膏、藥酒等劑型的常規(guī)制作，這是工藝操作規(guī)程的起始^［4］。我國第一部官方制藥規(guī)范《太平惠民和劑局方》收載的大多方劑以制成中成藥的形式出售，對中藥制法也有較為詳細的闡述^［5］。 傳統(tǒng)的中藥制劑是醫(yī)家為滿足患者治療需要進行的加工制備，缺乏有效的質(zhì)量控制方法與手段，也沒有對生產(chǎn)過程的科學管理。

隨著中藥制劑從傳統(tǒng)的“前店后廠”式生產(chǎn)經(jīng)營到現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)，中藥制備的專業(yè)化、規(guī)?；卣鏖_始顯現(xiàn)，同時隨著醫(yī)藥行政管理監(jiān)督體系和藥品檢驗機構的建立，對中藥制劑作為藥品的質(zhì)量屬性要求也逐漸提高，除按照質(zhì)量標準進行檢驗外，對中藥的生產(chǎn)工藝開始監(jiān)管。1985年頒布實施《中華人民共和國藥品管理法》，規(guī)定“藥品必須按照工藝規(guī)程進行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準確”，1999年原國家藥品監(jiān)督管理局頒布《新藥審批辦法》，在前期要求生產(chǎn)的藥品按照工藝規(guī)程進行生產(chǎn)的基礎上，明確了如果改進生產(chǎn)工藝應提出補充申請的規(guī)定。在隨后修訂的《中華人民共和國藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》 對生產(chǎn)過程延續(xù)了之前的管理思路^{［2，6］}。中藥制劑的生產(chǎn)逐步走上了科學化、法制化、規(guī)范化的軌道^［7-8］。2007年實施的《藥品注冊管理辦法》進一步明確新藥申請上市時應實施生產(chǎn)工藝核定，并加強藥品生產(chǎn)工藝變更研究、管理工作。2008年《中藥注冊管理補充規(guī)定》從“物質(zhì)基礎”“吸收利用”等角度對生產(chǎn)工藝的改變提出要求，因受當時的技術研究水平和對中藥質(zhì)量控制研究認識的限制，通過藥學變更研究工作往往較難說明變更對物質(zhì)基礎等的影響，導致中藥制劑變更難以研究和評價，大部分變更需要進一步開展藥理毒理和/或臨床試驗研究，一定程度上限制了已上市中藥的變更研究和中藥質(zhì)量提升的積極性。

為促進中藥的二次開發(fā)，鼓勵新技術、新設備的應用，進一步加強對中藥生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究的指導，更科學客觀評價中藥上市后變更，2021年發(fā)布《已上市中藥藥學變更研究指導原則（試行）》，基本建立了符合中藥特點的中藥變更研究方法和評價標準；2024年6月發(fā)布《中藥口服制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究技術指導原則（試行）》，提出了中藥口服制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的研究策略和關注點，進一步闡述了研究內(nèi)容、方法和要求，為開展生產(chǎn)過程質(zhì)量控制指明了基本思路和方向。

2. 2 中藥生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究現(xiàn)狀

受中藥傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝的影響以及中藥生產(chǎn)設備發(fā)展的限制，長久以來對中藥的生產(chǎn)過程都是一種比較粗獷的管理方式^［9］，多依靠人工經(jīng)驗和對工藝參數(shù)的片面理解來進行工藝參數(shù)的設置，對各工藝過程和控制點理解和把握不足，沒有精準把握工藝參數(shù)與質(zhì)量屬性之間的關系，使得工藝參數(shù)設置比較隨意，范圍過寬，缺乏對工藝的精確控制，工藝操作范圍的穩(wěn)健性不足，不利于控制產(chǎn)品質(zhì)量的均一穩(wěn)定^［10］，不利于指導和控制已上市中藥的變更研究。

隨著科學技術發(fā)展與應用，中藥制劑生產(chǎn)水平、質(zhì)量控制技術不斷提高，同時伴隨著國際上藥品質(zhì)量控制理念的轉變，將過程分析技術（process analyt-ical technolog，PAT）引入到藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制中^［11-15］，藥品管理理念由檢驗控制質(zhì)量、生產(chǎn)控制質(zhì)量發(fā)展到質(zhì)量源于設計（quality by design，QbD），相比于傳統(tǒng)的藥物開發(fā)方法通常依賴于經(jīng)驗和檢驗方法，QbD強調(diào)一開始就將質(zhì)量融入到產(chǎn)品中，在開發(fā)過程中識別藥物關鍵質(zhì)量屬性（critical  quality attribute，CQA）和控制關鍵過程參數(shù)（ critical process parameter，CPP），從而確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量和一致性^［16-17］。在中藥業(yè)界也開始重視對生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制，質(zhì)量標志物^［18-20］、中藥全過程質(zhì)量控制^［21-22］、源頭控制^［23］、QbD^［24-26］、PAT^［27-28］等質(zhì)控理念逐步形成和普及，對中藥制劑質(zhì)量形成過程中與質(zhì)量有關的影響因素進行研究的方法、手段更加豐富，研究需求和應用也越來越廣泛，中藥制劑生產(chǎn)過程及其質(zhì)量控制研究進入快速發(fā)展階段。 行業(yè)內(nèi)已有較多中藥企業(yè)針對制劑過程控制進行了研究實踐^［29-32］，部分大型中藥企業(yè)已經(jīng)建立了生產(chǎn)自動化控制系統(tǒng)，如某些制藥集團成功建設了以“數(shù)字化、智能化、集成式”為特征的中藥智能制造車間及技術體系，實現(xiàn)了溫度、壓力等工藝參數(shù)的在線檢測及自動控制，生產(chǎn)過程自動化、信息化水平逐漸提高^［33-36］。

3. 1 遵循QbD理念

中藥制劑質(zhì)量的設計和賦予，應遵循QbD的理念，其產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣不僅依靠檢驗方法，更依靠設計開發(fā)、生產(chǎn)過程控制、貯存、流通等產(chǎn)品制造的所有環(huán)節(jié)。中藥制劑的全過程質(zhì)量控制強調(diào)既要重視產(chǎn)品研發(fā)設計時的質(zhì)量賦予，也要重視產(chǎn)品生產(chǎn)的過程控制，重視依據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量特性研究所確定的質(zhì)量標準的檢驗控制，從而對產(chǎn)品起到切實有效的質(zhì)量控制。指導原則強調(diào)應遵循QbD理念，以中藥口服制劑產(chǎn)品的質(zhì)量目標為出發(fā)點，確定CQA，強調(diào)對生產(chǎn)過程的理解，研究物料質(zhì)量屬性、過程參數(shù)與產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性之間的相關性，深入辨識關鍵物料質(zhì)量屬性、關鍵過程參數(shù)，運用現(xiàn)代科學技術，加強生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究，完善過程控制，保證產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。

3. 2 注重整體質(zhì)量評價

中藥制劑的處方藥味組成多樣、成分復雜，其生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究的指標難以依靠單一或幾個指標成分的含量考察確定，應遵循中藥整體質(zhì)量評價及具體工序物料質(zhì)量評價的要求，注重多途徑、多方法、多樣性體現(xiàn)和控制中藥制劑的質(zhì)量，注重質(zhì)量評價的整體性，建立能全面反映產(chǎn)品質(zhì)量的檢測項目和評價指標，體現(xiàn)原料、中間產(chǎn)物及制劑的特點以及藥效物質(zhì)轉移規(guī)律，應考慮生產(chǎn)過程如何保證從飲片、中間體到最終產(chǎn)品的有效性和安全性的穩(wěn)定傳遞，可采用性狀（如外觀、粒度等）、浸出物、特征/指紋圖譜、多指標成分含量、生物效應等，對關鍵物料質(zhì)量進行評價，以指導調(diào)控生產(chǎn)過程參數(shù)。

隨著科學的進步和各種技術手段的發(fā)展，“整體觀”評價中藥質(zhì)量的學術思想不斷豐富和發(fā)展^［37-38］。如中藥質(zhì)量標志物^［18,39］、生物效應檢測^［40-41］、多成分含量測定、一測多評等方法有利于中藥制劑的整體質(zhì)量控制。在生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究中，有必要探索開展有針對性的質(zhì)量評價方法，替代或補充常規(guī)物理化學方法在控制藥品質(zhì)量方面的局限性，特別是能關聯(lián)臨床療效和安全性的質(zhì)量評價指標，以表征中藥整體質(zhì)量，提高產(chǎn)品整體質(zhì)量控制水平。

3. 3 加強全過程質(zhì)量控制

藥材/飲片作為中藥制劑生產(chǎn)的源頭，其質(zhì)量差異直接影響產(chǎn)品質(zhì)量一致性。同時，中藥制劑生產(chǎn)可能涉及的前處理、提取、濃縮、干燥、成型等組成生產(chǎn)過程系統(tǒng)的各工藝單元不是機械組合或簡單相加，而是在結構上密不可分，在功能上相互協(xié)調(diào)影響，共同完成中藥生產(chǎn)，最終生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量好壞是各單元累積作用的結果，各個工序均可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。

因此中藥制劑應開展包括原輔料的質(zhì)量控制、生產(chǎn)過程質(zhì)量控制及成品檢驗在內(nèi)的全過程質(zhì)量控制研究，在做好藥材/飲片等源頭質(zhì)量控制的基礎上，辨析量質(zhì)傳遞規(guī)律，加強生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制，以保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定、均一。

指導原則強調(diào)在開展生產(chǎn)過程質(zhì)量控制相關研究時，應當重視風險評估，識別生產(chǎn)過程質(zhì)量控制中可能存在的風險，建立完善風險管控措施，加強對人、機、物、法、環(huán)的管控，進行質(zhì)量把控。

4. 1 關鍵物料質(zhì)量屬性和關鍵過程參數(shù)

關鍵物料質(zhì)量屬性和關鍵過程參數(shù)是生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的核心要素，在生產(chǎn)過程中應當研究明確并采用合理的技術方法實現(xiàn)有效監(jiān)控。應用QbD理念深入辨識中藥制劑產(chǎn)品目標，加強對生產(chǎn)全過程的理解，從大量工藝研究及生產(chǎn)中積累物料質(zhì)量屬性、過程參數(shù)等數(shù)據(jù)，辨識參數(shù)與產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性的相關性，對產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響的物料質(zhì)量屬性即為關鍵物料質(zhì)量屬性，該指導原則所涉及的物料包括飲片或提取物、輔料、中間體、包裝材料/容器等，其中對藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性產(chǎn)生顯著影響的為關鍵物料，其質(zhì)量屬性應當作為關鍵物料質(zhì)量屬性。生產(chǎn)過程中對物料及產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響，需重點監(jiān)測、控制的變量即為關鍵過程參數(shù)，包括提取、分離純化、濃縮、干燥、制劑成型等各工藝參數(shù)。在辨識關鍵物料質(zhì)量屬性、關鍵過程參數(shù)基礎上，研究明確各類參數(shù)間關系，確定藥品質(zhì)量控制要求，為生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究提供依據(jù)和抓手^［42］，實現(xiàn)對物料、生產(chǎn)設備、工藝過程等精準調(diào)控，以保證生產(chǎn)過程質(zhì)量切實可控。

中藥制劑常見的提取工藝環(huán)節(jié)中，主要用物理、化學性質(zhì)表征中間體質(zhì)量，如浸膏得率、指標成分含量等，結合生產(chǎn)經(jīng)驗和理論知識，影響CQA的CPP的因素主要包括提取次數(shù)、提取時間、溶劑量等，如王文哲等^［43］基于QbD理念研究確定小兒消食顆粒提取工藝的關鍵物料質(zhì)量屬性為總固體提取量、總黃酮提取量，關鍵過程參數(shù)為第1次加水倍量、第2次加水倍量和提取時間。如中藥粉末與顆粒是膠囊制劑成型過程中的關鍵中間體，其粉末粒徑、含水量、吸濕性、流動性等物理屬性與終產(chǎn)品的質(zhì)量密切相關，是制劑生產(chǎn)過程控制的關鍵物料質(zhì)量屬性，祝明利等^［44］對蘇黃止咳膠囊中間體粉末和顆粒進行關鍵質(zhì)量屬性表征，明確干膏粉的密度、粒徑和吸濕性是影響顆粒物理屬性的關鍵物料質(zhì)量屬性，建立了基于粉末與顆粒物料屬性的過程質(zhì)量控制方法，實現(xiàn)了異常批次的判別，提高了蘇黃止咳膠囊過程質(zhì)量控制水平。

4. 2 生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方式

中藥口服制劑生產(chǎn)過程豐富多樣，應在符合藥物質(zhì)量設計要求的基礎上，根據(jù)產(chǎn)品的具體特點和實際生產(chǎn)情況，開展生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究，既可以使用生產(chǎn)過程檢驗、終產(chǎn)品檢驗等方法，也可以使用過程分析技術等新方法、新技術，檢測方法既可以采用離線方式，也可以采用實時在線監(jiān)測。在識別確立關鍵物料質(zhì)量屬性、關鍵過程參數(shù)等基礎上，對數(shù)據(jù)進行分析建立關聯(lián)性，建立有效的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方式。

在中藥口服制劑中實施生產(chǎn)過程質(zhì)量控制應該基于科學、充分的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究。開展生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究，應在深入理解工藝全過程，從大量工藝研究及生產(chǎn)經(jīng)驗，研究清楚物料質(zhì)量屬性、過程參數(shù)與終產(chǎn)品質(zhì)量之間的相關性，辨析對終產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響的物料質(zhì)量屬性和過程參數(shù)，明確關鍵物料質(zhì)量屬性和關鍵過程參數(shù)，在識別關鍵物料質(zhì)量屬性、關鍵過程參數(shù)等基礎上，建立有效的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方式。

藥品上市許可持有人可根據(jù)具體需求，結合自身生產(chǎn)條件、生產(chǎn)實際情況以及產(chǎn)品特點，研究建立合理、有效的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方式，所采用的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方式可以多樣化，如可以應用近紅外技術等通過對生產(chǎn)過程中的物料實施在線檢測，以實時精準調(diào)控生產(chǎn)過程參數(shù)^［45-47］。 考慮到中藥生產(chǎn)實際情況和水平，如果通過回顧以往有代表性的生產(chǎn)數(shù)據(jù)如批生產(chǎn)記錄、檢驗報告等數(shù)據(jù)^［48］，有效利用這些數(shù)據(jù)，總結規(guī)律,通過對積累的數(shù)據(jù)進行簡單分析判斷后，即可實現(xiàn)生產(chǎn)過程質(zhì)量可控性的提高，則無須采用過于繁雜的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析以及建模方法等開展研究；也可以通過對中間體關鍵質(zhì)量屬性的識別和控制，為制劑生產(chǎn)工藝優(yōu)化提供質(zhì)量控制標準和方向^［49］。不管在生產(chǎn)過程中實施何種質(zhì)量控制方式，都需經(jīng)過充分的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究，建立有效的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方式，明確關鍵質(zhì)量目標，關鍵物料參數(shù)與過程參數(shù)的相關性，從而實現(xiàn)有針對性的、有目標的質(zhì)量控制，使生產(chǎn)產(chǎn)品更加穩(wěn)定可控，而非單獨依靠模糊、主觀的經(jīng)驗來做判斷。

4. 3 生產(chǎn)過程質(zhì)量風險評估

準確識別藥品生產(chǎn)過程可能誘發(fā)質(zhì)量風險的因素，制定合理的質(zhì)量控制措施非常重要^［50-51］。 生產(chǎn)過程質(zhì)量控制應當重視風險評估，根據(jù)對處方、制備工藝等的充分認知，識別藥品生產(chǎn)過程中可能存在的風險因素，制定糾正和預防措施，在生產(chǎn)過程中以降低或避免給產(chǎn)品帶來的質(zhì)量風險。