背景與趨勢：

我國生物制品注冊證書有效期5年，需提前6個月申請再注冊（境內(nèi)向省級藥監(jiān)部門、境外向藥審中心申請），暫無專屬指導(dǎo)原則，與歐盟、美國、日本的再注冊監(jiān)管制度存在差異。

審評核心要點：

聚焦證明性文件、5年生產(chǎn)銷售抽檢情況、批件遺留藥學(xué)問題、生產(chǎn)用原材料/工藝/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更四大核心，要求申報資料完整且明確差異與依據(jù)。

常見申報問題：

存在多規(guī)格品種信息混亂、生產(chǎn)銷售抽檢內(nèi)容參差不齊、遺留問題完成狀態(tài)未說明、生產(chǎn)相關(guān)變更未明確等情況。

現(xiàn)存挑戰(zhàn)：

缺乏統(tǒng)一指導(dǎo)原則導(dǎo)致審評要求不一，長期未生產(chǎn)品種數(shù)據(jù)溯源困難，備案/年報變更的疊加風(fēng)險未充分評估。

實用價值：

為MAH提供規(guī)范化申報參考，為監(jiān)管部門優(yōu)化審評流程、制定統(tǒng)一指導(dǎo)原則提供支撐。

摘要

關(guān)鍵詞

藥品再注冊(re-registration of drugs)是指藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿后，申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或進(jìn)口該藥品的注冊申請^[1]。生物制品再注冊是確保藥品上市后保持并監(jiān)測其安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重要手段。自2002年12月1日起實施的《藥品注冊管理辦法(試行)》(局令第35號)首次明確提出藥品再注冊的概念，標(biāo)志著我國藥品再注冊政策法規(guī)的起步。根據(jù)我國《藥品注冊管理辦法》(國家市場監(jiān)督管理總局令第27號)的明確規(guī)定：

藥品注冊證書有效期為5年，藥品注冊證書有效期內(nèi)上市許可持有人(marketing authorization holder，MAH)應(yīng)當(dāng)持續(xù)保證上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并在有效期屆滿前6個月申請藥品再注冊。境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊申請由MAH向其所在地省/自治區(qū)/直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出，境外生產(chǎn)藥品再注冊申請由MAH向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(以下簡稱“藥審中心”)提出^[2]。本文所指再注冊為符合《藥品注冊管理辦法》(國家市場監(jiān)督管理總局令第27號)要求的再注冊申報申請。

1.1 我國對藥品再注冊相關(guān)制度要求

審評進(jìn)行再注冊審查時，主要依據(jù)有《中華人民共和國藥品管理法》(2019年12月1日起施行)、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》(2024年12月6日第三次修訂)、《藥品注冊管理辦法》(2020年7月1日起施行)、《中華人民共和國藥典》2025年版、藥審中心發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則以及ICH相關(guān)指南。此外，國家藥品監(jiān)督管理局于2024年10月發(fā)布了《國家藥監(jiān)局發(fā)布境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊申報程序和申報資料要求的通告》(2024年第38號)^[3]，為配合2020年起實施的《藥品注冊管理辦法》(國家市場監(jiān)督管理總局令第27號)，藥審中心起草了關(guān)于發(fā)布《境外生產(chǎn)藥品再注冊申報程序、申報資料要求和形式審查內(nèi)容》的通告(2020年第26號)^[4]。申請人可結(jié)合上述法規(guī)和相關(guān)文件要求，完成申報資料撰寫。但是，目前我國暫無針對生物制品再注冊相關(guān)指導(dǎo)原則的出臺。

1.2 歐盟對藥品再注冊相關(guān)要求

歐洲EMA負(fù)責(zé)歐盟的藥品監(jiān)管工作，歐盟委員會2004/726/EC號法規(guī)規(guī)定：“藥品的上市許可有效期為5年，上市許可在其屆滿前至少9個月，由MAH申請續(xù)期。為保持上市許可有效，MAH在5年后進(jìn)行更新，且基于對產(chǎn)品風(fēng)險獲益比的重新評估。若獲續(xù)期，授權(quán)有效期為無限期；若因臨床患者不足，將繼續(xù)對品種批準(zhǔn)期限進(jìn)行5年續(xù)期。如果MAH不提交續(xù)期申請，則上市許可將被終止”^[5]?？梢?，歐盟藥品監(jiān)管政策與我國再注冊制度略有不同。

1.3 美國對藥品再注冊相關(guān)要求

美國FDA尚未對藥品再注冊提出明確要求，與我國藥品再注冊相似的工作要求主要包括藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和報告、上市后繼續(xù)開展的研究及年度報告制度。其中，上市后研究主要包括特殊通道審批藥品、兒童用藥、新批準(zhǔn)的處方新藥及新生物制品的風(fēng)險評價。此外，美國聯(lián)邦法規(guī)要求MAH需要每年提交該企業(yè)當(dāng)年的藥品上市后年度報告^[6]。

1.4 日本對藥品再注冊相關(guān)要求

日本厚生勞動省(Ministry of Health，Labour and Welfare，MHLW)及日本藥品和醫(yī)療器械綜合管理局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)承擔(dān)本國藥品的監(jiān)管工作，MHLW對藥品監(jiān)管有最終審批決定權(quán)。日本在藥品上市后的監(jiān)管主要包括上市后監(jiān)測系統(tǒng)和上市后藥物預(yù)警系統(tǒng)。其中上市后監(jiān)測系統(tǒng)包括再審查、再評價及藥品不良反應(yīng)和感染報告制度^[7]，類似我國的藥品再注冊制度。日本開展再審查工作的主體是MAH，再審查計劃方案須在上市前提交并通過MHLW和PMDA審核，在藥品上市后實施，主要包括藥品使用情況、藥品上市后早期監(jiān)測(early post-marketing phase vigilance，EPPV)、藥品上市后臨床試驗、藥品不良反應(yīng)及感染類疾病收集和報告、藥品安全性定期報告、風(fēng)險管理計劃(risk management plan，RMP)。再評價制度相當(dāng)于我國開展的生物等效性評價制度，我國目前主要在化學(xué)藥品仿制藥中開展。

2.1 證明性文件

審評關(guān)注的證明性文件主要包括自批準(zhǔn)上市或上次再注冊以來的藥學(xué)變更情況證明。國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊申報程序和申報資料要求的通告》(2024年第38號)中對證明性文件要求進(jìn)行簡化，不再要求申請人提供藥品批準(zhǔn)證明文件，審評可通過網(wǎng)絡(luò)和內(nèi)部核查核驗系統(tǒng)，全面了解該品種在再注冊期間的變更申報審批和備案情況。此外，還需要提供有效期內(nèi)的藥品生產(chǎn)許可證且包含申報品種，申報品種相關(guān)信息須與注冊批準(zhǔn)文件內(nèi)容完全一致；若有不一致，申請人應(yīng)提前與藥品相關(guān)管理部門溝通。主要存在的問題為：對該部分內(nèi)容，尤其是同一品種有多個規(guī)格情況的申報信息混亂，無法完整梳理出品種完整的申報鏈條。盡管相關(guān)通告中已經(jīng)對證明性文件進(jìn)行了簡化，建議在注冊申報資料撰寫時，以列表的形式按照變更或備案的批準(zhǔn)時間順序展示在該注冊周期內(nèi)的變更申報、備案情況，主要梳理內(nèi)容包括歷次變更受理號、批準(zhǔn)內(nèi)容及批件遺留藥學(xué)問題、批準(zhǔn)件號/批準(zhǔn)通知書編號、批準(zhǔn)日期等信息，避免變更事項遺漏。

2.2 5年間藥品生產(chǎn)、銷售、抽檢情況 

總結(jié)藥品在本再注冊周期內(nèi)藥品生產(chǎn)(進(jìn)口)、上市銷售批次、數(shù)量(支或瓶)及被抽樣批次檢驗(通關(guān)批次檢驗或批簽發(fā)檢驗)的情況。建議列表明確5年間本品生產(chǎn)/進(jìn)口、銷售和檢驗是否合格等信息。如有多個規(guī)格，建議按照不同規(guī)格分別列明。對于檢驗不合格的樣品批次，應(yīng)對原因分析、風(fēng)險評估及采取的處置措施等情況進(jìn)行說明。主要存在的問題為：對該部分申報資料內(nèi)容提供情況各式各樣、參差不齊，未了解對該部分申報資料需要的目的。該部分申報內(nèi)容中，監(jiān)管機構(gòu)可以通過申請人提供的實際生產(chǎn)/進(jìn)口批次、數(shù)量信息，了解該品種生產(chǎn)情況及國內(nèi)使用情況(包括不同規(guī)格)；通過被抽檢、通關(guān)檢驗、批簽發(fā)檢驗情況，了解該品種實際生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制情況。對于監(jiān)管周期性，了解品種生產(chǎn)、質(zhì)量控制情況具有重要的參考價值。對于多年未生產(chǎn)或未進(jìn)口的品種或規(guī)格，建議在申報資料中說明理由。

2.3 批準(zhǔn)證明文件中要求繼續(xù)完成的遺留藥學(xué)問題

該項內(nèi)容主要為藥品再上市或過往補充申請批準(zhǔn)時，審評機構(gòu)要求申請人繼續(xù)關(guān)注并開展相關(guān)研究。主要存在的問題為：再注冊申報時未完成藥品批準(zhǔn)證明文件中載明的需要補充完成的后續(xù)研究內(nèi)容^[8]或未明確批件遺留藥學(xué)問題完成情況。建議申請人根據(jù)研究情況、風(fēng)險以及批件要求，采用再注冊時提供批件遺留問題回復(fù)或在再注冊前通過補充申請的方式提供資料。對于再注冊前尚未完成的批件遺留問題，需要在再注冊資料中說明合理的理由，否則將不予再注冊。

2.4 生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況

需要在申報資料中明確現(xiàn)在執(zhí)行的生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息，凡藥品處方、生產(chǎn)工藝、藥品標(biāo)準(zhǔn)與上次注冊內(nèi)容相比有改變的，應(yīng)當(dāng)指出具體改變內(nèi)容，并提供批準(zhǔn)證明文件^[3]。主要存在的問題為：僅提供正在執(zhí)行的生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息，未明確對已批準(zhǔn)內(nèi)容是否有變更。需要明確相較已批準(zhǔn)內(nèi)容的變更情況，包括變更申報、備案或年報等信息，變更申報建議提供受理號、備案號等信息。

3.1 暫無可依據(jù)的指導(dǎo)原則統(tǒng)一指導(dǎo)再注冊申報和審評

由于國產(chǎn)品種再注冊在省級監(jiān)管部門完成，且各監(jiān)管部門根據(jù)自身情況分別制定了各自的再注冊申報相關(guān)要求，但在審查審評時由于缺乏統(tǒng)一的指導(dǎo)原則或明確具體要求，導(dǎo)致審評審查人員的要求在不同省局或不同品種中差異較大。進(jìn)口藥品再注冊主要在藥審中心審查審評，申請人對進(jìn)口藥品再注冊申報資料要求、理解各有不同，導(dǎo)致部分申報資料無法一次通過的情況時有發(fā)生，甚至耽誤進(jìn)口藥品正常進(jìn)口工作的開展。建議制定統(tǒng)一的指導(dǎo)申請人和審評人員進(jìn)行再注冊申報和審評的指導(dǎo)原則。

3.2 長期未生產(chǎn)規(guī)格或品種

對于長期未生產(chǎn)規(guī)格或品種，沒有足夠的質(zhì)量評價和臨床不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)，尤其是生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無法溯源的品種，由于無法比較關(guān)鍵生產(chǎn)用原材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的問題，導(dǎo)致再注冊審評審查依據(jù)不足^[4，8]。因此，建議再注冊前與藥品監(jiān)管部門進(jìn)行充分溝通。

3.3 已通過備案或年報申報事項

建議在再注冊申報時明確備案、年報變更信息，分析說明其不同風(fēng)險等級的依據(jù)^[9]，必要時提供相應(yīng)申報資料；同時，建議申請人科學(xué)、合理、客觀評估變更風(fēng)險，尤其關(guān)注多個微小或中等變更疊加導(dǎo)致的變更風(fēng)險升級。