導(dǎo)讀：不能向美國(guó)或其他任何國(guó)家提供任何在中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)中收集的任何中國(guó)人的樣本或遺傳信息。

應(yīng)主辦方邀請(qǐng)，泛生子首席醫(yī)療官胡云富博士在同寫(xiě)意主辦的“第三屆全球前沿技術(shù)大會(huì)”上做了《中美伴隨診斷監(jiān)管政策與注冊(cè)申報(bào)策略》報(bào)告，本文系根據(jù)報(bào)告內(nèi)容整理，并經(jīng)報(bào)告人確認(rèn)。

01

為什么要做伴隨診斷？

伴隨診斷（CompanionDiagnostic，CDx）通過(guò)對(duì)分子標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，為相關(guān)藥物的安全、有效使用提供必不可少的信息。對(duì)醫(yī)生和患者來(lái)說(shuō)，通過(guò)伴隨診斷可以為患者篩選出有效的治療方案，降低不必要的毒副作用、節(jié)約治療費(fèi)用和時(shí)間；對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，通過(guò)伴隨診斷篩選靶向藥物的用藥人群可以幫助提高臨床成功率、縮短研發(fā)周期、降低研發(fā)成本。

通過(guò)一個(gè)比較簡(jiǎn)單的例子就可以看出伴隨診斷在藥物研發(fā)中的意義：當(dāng)藥效與對(duì)比藥物相比差異較小時(shí)，通過(guò)伴隨診斷精準(zhǔn)篩選病人，可以把差異拉大，從而幫助藥物提高臨床成功率。另外，如果對(duì)應(yīng)的分子標(biāo)志物在患者中出現(xiàn)的頻率非常低，也需要有伴隨診斷。

伴隨診斷試劑開(kāi)發(fā)的最重要的問(wèn)題是其檢測(cè)是否準(zhǔn)確，尤其是低頻突變的檢測(cè)。如果一個(gè)伴隨診斷有100%的靈敏度和99%的特異度，聽(tīng)起來(lái)似乎非常好，但99%的特異度就是說(shuō)從100個(gè)陰性病人中會(huì)挑出一個(gè)假陽(yáng)；對(duì)于1%突變頻率的生物標(biāo)志物來(lái)說(shuō)，就是每測(cè)100個(gè)病人大約會(huì)挑出1個(gè)真陽(yáng)和1個(gè)假陽(yáng)入組，這樣的話ORR一下就被假陽(yáng)拉低一半；如果是98%的特異性，即每3個(gè)陽(yáng)性結(jié)果里大約有1個(gè)真陽(yáng)和2個(gè)假陽(yáng)，ORR會(huì)繼續(xù)下降。因此比較罕見(jiàn)的突變類(lèi)型藥物研發(fā)中，不僅要做伴隨診斷，而且必須用非常準(zhǔn)的伴隨診斷。

02

伴隨診斷的臨床研究

美國(guó)FDA對(duì)伴隨診斷臨床研究有什么要求？從已獲批的伴隨診斷就可以體現(xiàn)出很多信息。今天我們重點(diǎn)介紹一下橋接試驗(yàn)的方法，因?yàn)楝F(xiàn)在很多新興藥物研發(fā)進(jìn)展特別快、開(kāi)發(fā)效果特別好，希望能夠盡早上市——這時(shí)通常沒(méi)有足夠的時(shí)間做伴隨診斷，伴隨診斷的開(kāi)發(fā)就需要做橋接實(shí)驗(yàn)。在FDA批準(zhǔn)的所有伴隨診斷預(yù)期用途中，有三十多個(gè)預(yù)期用途都是基于橋接試驗(yàn)批準(zhǔn)的。

橋接試驗(yàn)

橋接試驗(yàn)非常簡(jiǎn)單，在藥物臨床入組時(shí)根據(jù)CTA（clinicaltrialassay）就可以在CTA陽(yáng)性群體中收集到藥效數(shù)據(jù)。這其中包括一部分CDx陽(yáng)性病人與一部分CDx陰性病人。對(duì)于做CDx的人來(lái)說(shuō)，需要知道藥物在用CDx篩選的人中藥效如何，也就是CDx陽(yáng)性結(jié)果。但其中有一組人群是CDx陽(yáng)性CTA陰性，這部分人在藥物臨床中沒(méi)有入組，推算這部分人群的藥效是橋接實(shí)驗(yàn)的主要目的。

橋接試驗(yàn)的一大難點(diǎn)是合理地設(shè)置樣本，包括樣本的數(shù)量和來(lái)源。

最理想的情況是在藥物臨床入組時(shí)就注意保留樣本，既包括陽(yáng)性也包括未入組患者的陰性樣本，并且陰性樣本也要確保有知情同意書(shū)且允許重測(cè)。

在實(shí)際情況中，CTA陽(yáng)性樣本不一定全部可重測(cè)，此時(shí)如何滿足美國(guó)FDA的要求？對(duì)于CTA陽(yáng)性樣本，F(xiàn)DA希望100%重測(cè)，但是在獲批的CDx中很少是根據(jù)100%重測(cè)結(jié)果做橋接試驗(yàn)的。過(guò)去批準(zhǔn)的伴隨診斷橋接試驗(yàn)中，大約2/3的橋接試驗(yàn)陽(yáng)性樣本保留率在70%以上，還有約1/3的橋接試驗(yàn)陽(yáng)性樣本保留率在40%-70%之間。必須注意的是，對(duì)于丟失樣本需證明其分布具有隨機(jī)性，即在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征上與保留樣本一致。為什么這樣要求？舉一個(gè)反例，假如保留的樣本都是腫瘤大小比較大的，而丟失的樣本都是腫瘤大小非常小的，因?yàn)榍罢弑群笳叩臋z測(cè)更加容易，所以在這批樣本上的研究結(jié)果不能代表未來(lái)在伴隨藥物預(yù)期使用人群里的效果。所以不僅要注意保留了哪些樣本，還要注意丟失了哪些樣本。

對(duì)于陰性樣本，如果藥物臨床的陰性樣本不可用，F(xiàn)DA允許采用外部研究補(bǔ)充陰性樣本，但同樣要注意補(bǔ)充樣本能否代表伴隨診斷預(yù)期使用人群。陰性樣本的數(shù)量必須結(jié)合突變的發(fā)生率、檢測(cè)的特異性等用統(tǒng)計(jì)方法分析確定。

同步開(kāi)發(fā)

FDA強(qiáng)烈推薦伴隨診斷與相應(yīng)藥物同步開(kāi)發(fā)，在藥物臨床中采用申報(bào)的伴隨診斷進(jìn)行樣本檢測(cè)。同步開(kāi)發(fā)是伴隨診斷開(kāi)發(fā)最理想的方式，可以保證同步開(kāi)發(fā)的藥物與伴隨診斷試劑同時(shí)上市。如果伴隨診斷的性能驗(yàn)證數(shù)據(jù)不全，美國(guó)FDA有PAS（獲批后試驗(yàn)）機(jī)制來(lái)增補(bǔ)。

不管是橋接試驗(yàn)還是同步開(kāi)發(fā)，在伴隨診斷滯后無(wú)法與藥物同時(shí)獲批的情況下，F(xiàn)DA才采用PMC（上市后承諾）和PMR（上市后要求）的方式，要求藥廠向FDA保證在藥物上市之后在一定期限內(nèi)滿足完成伴隨診斷試劑開(kāi)發(fā)的承諾和要求。

后續(xù)研究（follow-on）

會(huì)場(chǎng)在座的可能有檢測(cè)公司的同行，所以這里也簡(jiǎn)單介紹一下伴隨診斷的后續(xù)研究開(kāi)發(fā)途徑。后續(xù)研究中，哪些產(chǎn)品可以作為參考方式用來(lái)對(duì)比？中國(guó)NMPA和美國(guó)FDA都要求只能與原研伴隨診斷做對(duì)比，通過(guò)后續(xù)研究獲批的伴隨診斷不能作為其它伴隨診斷的參考方法。判斷一個(gè)伴隨診斷是不是原研，只要看它獲批時(shí)有沒(méi)有臨床藥效數(shù)據(jù)即可。

研究方法有兩種，一種是過(guò)去常采用的方法對(duì)比，比較簡(jiǎn)單。其中非常關(guān)鍵的是對(duì)差異的統(tǒng)計(jì)分析。可能很多人認(rèn)為差異為零肯定可以滿足要求，但實(shí)際上不太可能做到，因?yàn)閺慕y(tǒng)計(jì)上來(lái)講這意味著申報(bào)的方法優(yōu)于參考方法，在這個(gè)實(shí)驗(yàn)里是不可能證明這一點(diǎn)的。什么樣的差異是可以接受的？不論中國(guó)還是美國(guó)這點(diǎn)都需要和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提前溝通確定。

另一種是近幾年應(yīng)用比較多的方法，叫非劣效性研究（Non-InferiorityStudy）。非劣效性研究用參考方法對(duì)樣本進(jìn)行2次檢測(cè)，用申報(bào)的伴隨診斷對(duì)樣本再進(jìn)行1次檢測(cè)，最后統(tǒng)計(jì)分析參考方法自身的一致性和申報(bào)方法與參考方法的一致性。方法內(nèi)和方法間的一致性差異有多大可以容忍，也是需要提前和NMPA或FDA溝通確認(rèn)的。

03

伴隨診斷的臨床合規(guī)

關(guān)于在美國(guó)開(kāi)展伴隨診斷臨床試驗(yàn)的合規(guī)性要求，大家常有的一個(gè)疑問(wèn)是什么情況下必須提交IDE，在這里也簡(jiǎn)單介紹一下。與藥物臨床中的IND類(lèi)似，在美國(guó)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)如使用未獲批的醫(yī)療器械，都需要遵守IDE法規(guī)要求。但并非所有藥物臨床試驗(yàn)都需要向FDA提交IDE。是否需要向FDA提交IDE取決于藥物的臨床研究（包括依據(jù)分子標(biāo)志物入組病人的抗腫瘤新藥的臨床研究）屬于“NSR（無(wú)重大風(fēng)險(xiǎn)研究）”還是“SR（有重大風(fēng)險(xiǎn)研究）”，僅后者需要向FDA提交IDE。有無(wú)重大風(fēng)險(xiǎn)由IRB和FDA判定，一個(gè)重要的判定依據(jù)是：患者如果依據(jù)檢測(cè)結(jié)果入組，是否將放棄其他已獲批準(zhǔn)或被認(rèn)為有效的療法。例如針對(duì)已經(jīng)有藥物上市的ROS1靶點(diǎn)，如果做一線新藥臨床，就是“有重大風(fēng)險(xiǎn)”；而針對(duì)沒(méi)有有效療法的耐藥或難治性腫瘤新藥臨床，則可能被判定為“無(wú)重大風(fēng)險(xiǎn)”。

需要注意的是，“無(wú)重大風(fēng)險(xiǎn)”的臨床研究仍然需要收集IDE要求的相關(guān)信息，包括用來(lái)入組檢測(cè)方法的性能驗(yàn)證,只是無(wú)需向FDA提交。FDA有權(quán)要求查看研究者的相關(guān)記錄。

04

伴隨診斷注冊(cè)中美雙報(bào)策略

臨床試驗(yàn)完成之后就是中美雙報(bào)的問(wèn)題。中國(guó)加入ICH后，境外數(shù)據(jù)的可利用為藥物審批提供了很多便利，但在分子檢測(cè)方面有一點(diǎn)需要大家注意：不能向美國(guó)或其他任何國(guó)家提供任何在中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)中收集的任何中國(guó)人的樣本或遺傳信息。因此，針對(duì)中美伴隨診斷雙報(bào)最簡(jiǎn)單、理想的路徑，就是選擇具有中美雙中心實(shí)驗(yàn)室的診斷公司作為合作伙伴，使用同一個(gè)試劑盒，進(jìn)行中美同步試驗(yàn)，并行兩邊的注冊(cè)申報(bào)，該情況下可將國(guó)外數(shù)據(jù)合并到國(guó)內(nèi)分析。而對(duì)于采用兩個(gè)不同試劑盒、需要以橋接試驗(yàn)進(jìn)行伴隨診斷申報(bào)的項(xiàng)目，依然需要通過(guò)具備中美雙報(bào)能力的合作者，完成兩個(gè)試劑盒在臨床試驗(yàn)及療效數(shù)據(jù)上的比較，并分別在兩地完成申報(bào)，該情況下必須將國(guó)外剩余樣本合并到國(guó)內(nèi)檢測(cè)。

當(dāng)前CDx開(kāi)發(fā)過(guò)程也面臨一些挑戰(zhàn)，需要進(jìn)行一些調(diào)整。留下幾個(gè)問(wèn)題，大家有興趣的話可以共同討論：如果使用多個(gè)LDT進(jìn)行注冊(cè)，如何遞交IDE？橋接到哪些LDT？如何選擇LDT陰性樣品？如何使用已獲批LDT/CDx進(jìn)行其它伴隨診斷比對(duì)試驗(yàn)？如何擴(kuò)展已獲批CDx的適應(yīng)癥？

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